Исследование метилирования EGFR в ответ на цетуксимаб у пациентов с метастатическим колоректальным раком

Колоректальный рак является третьей причиной рака в мире. Рекомендуемым лечением колоректального рака на ранней стадии (стадия I и стадия II) является хирургическое удаление, в то время как лечение колоректального рака на поздней стадии (стадия III и стадия IV) в значительной степени зависит от химиотерапии. Оптимизация дозирования и график химиотерапевтических агентов разработаны для улучшения ответа и выживаемости пациентов. Между тем, рациональное нацеливание на молекулярные сигнальные пути, участвующие в этиологии злокачественных новообразований, в настоящее время является одной из наиболее многообещающих стратегий разработки новых противоопухолевых препаратов. С момента первого открытия EGFR в 1962 году семейство EGFR и его последующая передача сигналов стали одной из наиболее хорошо охарактеризованных рецепторных тирозинкиназных систем. В дополнение к их функции в нормальном развитии, аберрантная экспрессия EGFR вовлечена в аномальную пролиферацию клеток, снижение апоптоза, миграцию клеток, метастазирование, ангиогенез и резистентность к облучению и химиотерапии у больных раком. Из-за важной роли, которую EGFR играет в онкогенезе, новые классы препаратов, нацеленных на EGFR, такие как цетуксимаб, являются одними из наиболее клинически продвинутых молекулярно-таргетных терапий. Комбинация моноклонального антитела EGFR с химиотерапией показала эффективность при лечении колоректального рака. Однако в последнее время наблюдается резистентность к таргетной терапии EGFR из-за сложных и различных механизмов лекарственной устойчивости. Возьмем, к примеру, моноклональное антитело к EGFR, цетуксимаб, частота ответа на терапию цетуксимабом плюс иринотеканом составила около 23%. Некоторые исследования показали, что устойчивость EGFR к цетуксимабу связана с конститутивной активацией мутантного KRAS. Тем не менее, все больше и больше исследований показали, что не все пациенты с KRAS дикого типа реагируют на цетуксимаб, в то время как не все пациенты с мутантным Kras невосприимчивы к цетуксимабу. Эти наблюдения требуют срочного изучения потенциальных механизмов регуляции EGFR, которые могут влиять на ответ на цетуксимаб и прогнозировать его.

Эпигенетические модификации, такие как изменения паттернов метилирования ДНК и изменения гистонов, играют решающую роль в развитии заболеваний человека. С момента идентификации протеин-аргинин-метилтрансфераз (PRMT) метилирование аргинина в значительной степени было признано и находится в стадии тщательного изучения. В процессе метилирования аргинина PRMT переносят метильные группы с S-аденозилметионина (SAM) на гуанидиновые атомы азота специфических остатков аргинина на белках-мишенях. После метилирования аргинина изменяется структура белка, белок-белковое взаимодействие, локализация белка и активность фермента. В результате различные клеточные функции, включая передачу сигнала, процессинг РНК, репарацию ДНК и транскрипцию генов, регулируются метилированием аргинина. Недавно появившиеся данные показали связь между дисфункцией метилирования аргинина и раком. При раке предстательной железы метилирование H4R3 с помощью PRMT предсказывает риск рецидива рака; при лейкемии смешанного происхождения (MLL) PRMT опосредует активацию транскрипции во время прогрессирования рака. Более того, аберрантно высокая экспрессия PRMT наблюдается в опухолевых тканях как молочной железы, так и колоректального рака и, что особенно важно, связана с плохими клиническими исходами у больных колоректальным раком. Учитывая важность PRMT и EGFR в развитии и прогрессировании колоректального рака, исследователи попытались дополнительно изучить взаимосвязь между EGFR и PRMT в патофизиологии колоректального рака.

По нашим предварительным данным, исследователи обнаружили, что PRMT может метилировать EGFR, что приводит к усилению передачи сигналов EGFR. Повышенная регуляция передачи сигналов EGFR дополнительно запускала более высокую скорость пролиферации клеток. Кроме того, клетки с более высоким уровнем метилирования EGFR показали более высокую способность к росту опухоли в модели ксенотрансплантата колоректального рака у мышей. Важно отметить, что клетки с более высоким уровнем метилирования EGFR продемонстрировали более высокую скорость роста клеток в присутствии цетуксимаба в анализе клеточной пролиферации in vitro, что свидетельствует о том, что метилирование EGFR может приводить к резистентности к цетуксимабу. Чтобы изучить клиническую корреляцию между метилированием EGFR и устойчивостью к цетуксимабу, исследователи предлагают собирать образцы тканей, залитых парафином, у пациентов, получавших или не получавших лечение цетуксимабом, и анализировать уровень метилирования EGFR у них. Исследователи ожидают, что у пациентов с более низким уровнем метилирования EGFR будет более выраженное улучшение при лечении цетуксимабом по сравнению с пациентами без лечения цетуксимабом. Напротив, у пациентов с более высоким уровнем метилирования EGFR при лечении цетуксимабом наблюдалось более слабое улучшение по сравнению с пациентами, не получавшими лечения цетуксимабом. Обнаружив уровни метилирования EGFR в этих образцах тканей и проанализировав корреляцию между уровнем метилирования EGFR и ответом на цетуксимаб, исследователи предоставят информацию для прогнозирования ответа на цетуксимаб при терапии колоректального рака.