Enquête sur la méthylation de l'EGFR dans la réponse du cetuximab chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique

Le cancer colorectal est la troisième cause de cancer dans le monde. Le traitement recommandé du cancer colorectal de stade précoce (stade I et stade II) est l'ablation chirurgicale, tandis que la prise en charge du cancer colorectal de stade avancé (stade III et stade IV) repose fortement sur la chimiothérapie. L'optimisation de la posologie et de la programmation des agents chimiothérapeutiques est développée pour améliorer la réponse et le taux de survie des patients. Parallèlement, le ciblage rationnel des voies de signalisation moléculaire impliquées dans l'étiologie des tumeurs malignes est actuellement l'une des stratégies les plus prometteuses dans le développement de nouveaux médicaments anticancéreux. Depuis la première découverte de l'EGFR en 1962, la famille EGFR et sa signalisation en aval sont devenues l'un des systèmes de récepteurs tyrosine kinase les mieux caractérisés. En plus de leur fonction dans le développement normal, l'expression aberrante de l'EGFR est impliquée dans la prolifération cellulaire anormale, l'apoptose réduite, la migration cellulaire, les métastases, l'angiogenèse et la résistance aux radiations et à la chimiothérapie chez les patients cancéreux. En raison du rôle important que joue l'EGFR dans la tumorigenèse, de nouvelles classes de médicaments qui ciblent l'EGFR, comme le cétuximab, font partie des thérapies moléculaires les plus avancées sur le plan clinique. La combinaison de l'anticorps monoclonal EGFR avec la chimiothérapie a montré son efficacité dans le traitement du cancer colorectal. Cependant, la résistance de la thérapie cible de l'EGFR a été récemment observée en raison de mécanismes de résistance aux médicaments compliqués et différents. Prenons l'exemple de l'anticorps monoclonal EGFR, le cétuximab, le taux de réponse du traitement par cétuximab plus irinotécan était d'environ 23 %. Certaines études ont montré que la résistance de l'EGFR au cetuximab est liée à l'activation constitutive du mutant KRAS. Cependant, de plus en plus d'études ont montré que tous les patients KRAS de type sauvage ne répondaient pas au cetuximab, tandis que tous les patients Kras mutants ne sont pas réfractaires au cetuximab. Ces observations rendent urgente l'étude des mécanismes potentiels de régulation de l'EGFR susceptibles d'influencer et de prédire la réponse au cetuximab.

Les modifications épigénétiques, telles que les altérations des schémas de méthylation de l'ADN et les modifications des histones, jouent un rôle essentiel dans les maladies humaines. Depuis l'identification des protéines arginine méthyltransférases (PRMT), la méthylation de l'arginine a été largement reconnue et fait l'objet d'une enquête approfondie. Au cours du processus de méthylation de l'arginine, les PRMT transfèrent les groupes méthyle de la S-adénosylméthionine (SAM) aux azotes de guanidine de résidus d'arginine spécifiques sur leurs protéines cibles. Après la méthylation de l'arginine, la structure des protéines, l'interaction protéine-protéine, la localisation des protéines et l'activité enzymatique sont modifiées. En conséquence, diverses fonctions cellulaires, notamment la transduction du signal, le traitement de l'ARN, la réparation de l'ADN et la transcription génique, sont sous la régulation de la méthylation de l'arginine. Récemment, des preuves émergentes ont montré des liens entre le dysfonctionnement de la méthylation de l'arginine et les cancers. Dans le cancer de la prostate, la méthylation de H4R3 par PRMT prédit le risque de récidive du cancer ; dans la leucémie de la lignée mixte (MLL), la PRMT intervient dans la régulation positive de la transcription au cours de la progression du cancer. De plus, une expression anormalement élevée de PRMT est observée dans les tissus tumoraux du cancer du sein et colorectal et, notamment, est associée à de mauvais résultats cliniques chez les patients atteints de cancer colorectal. Compte tenu de l'importance de la PRMT et de l'EGFR dans le développement et la progression du cancer colorectal, les chercheurs ont tenté d'étudier plus avant la relation entre l'EGFR et la PRMT dans la physiopathologie du cancer colorectal.

Dans nos données préliminaires, les chercheurs ont découvert que la PRMT peut méthyler l'EGFR, entraînant une régulation à la hausse de la signalisation de l'EGFR. La signalisation EGFR régulée à la hausse a en outre déclenché un taux de prolifération cellulaire plus élevé. De plus, les cellules avec un niveau de méthylation d'EGFR plus élevé ont montré une capacité de croissance tumorale plus élevée dans le modèle de xénogreffe de cancer colorectal de souris. Il est important de noter que les cellules avec un niveau de méthylation d'EGFR plus élevé ont démontré un taux de croissance cellulaire plus élevé en présence de cetuximab dans un test de prolifération cellulaire in vitro, ce qui suggère que la méthylation d'EGFR peut conduire à une résistance au cetuximab. Afin d'étudier la corrélation clinique entre la méthylation de l'EGFR et la résistance au cetuximab, les chercheurs proposent de collecter des échantillons de tissus inclus en paraffine chez des patients avec ou sans traitement par le cetuximab et d'analyser leur niveau de méthylation de l'EGFR. Les chercheurs s'attendent à ce que les patients avec un niveau de méthylation d'EGFR inférieur aient une amélioration plus importante lorsqu'ils sont traités avec le cetuximab par rapport à ceux sans traitement par cetuximab. En revanche, les patients avec un niveau de méthylation d'EGFR plus élevé ont montré une amélioration plus faible lorsqu'ils étaient traités avec le cetuximab en comparaison avec les patients sans traitement par cetuximab. En détectant les niveaux de méthylation de l'EGFR dans ces échantillons de tissus et en analysant la corrélation entre le niveau de méthylation de l'EGFR et la réponse au cetuximab, les chercheurs fourniront un aperçu de la prédiction de la réponse au cetuximab dans le traitement du cancer colorectal.