糖尿病患者と対照患者におけるプレリキサホルによる幹細胞動員

科学的背景。 真性糖尿病は、心血管疾患の有病率および発生率の増加と関連しています。 糖尿病における高い心血管リスクは、内皮細胞に対する糖毒性および脂肪毒性の悪影響に起因すると考えられています。 最近のデータは、内皮修復メカニズムが内皮の完全性、ひいては心血管系の全体的な健康状態を決定する上で重要な役割を果たすことを示しています。 私たちの研究グループのデータは、糖尿病患者では内皮再生と血管新生に関与する細胞 (CD34+ 細胞と内皮前駆細胞、EPC を含む) の数が減少し、機能不全に陥っていることを示しました。 EPC は CD34+ 細胞集団に属し、VEGF 受容体 2 (VEGFR2 または KDR) などの内皮系マーカーの共発現に基づいて定義されます。 これらの細胞は、心血管疾患のある糖尿病患者ではさらに損なわれています。 これらの変化は、糖尿病における心血管障害の原因の 1 つを表していると考えられています。

糖尿病における EPC およびその他の前駆細胞の減少の根底にあるメカニズムは完全には理解されていません。 通常、EPC は骨髄に存在し、末梢血中の循環レベルは非常に低いです。 虚血性損傷または血管損傷に応答して、EPC は骨髄から末梢血に動員されます。 真性糖尿病の実験モデルで得られたデータは、虚血に応答して骨髄から末梢循環への EPC 動員の欠陥を示し、虚血後の血管新生プロセスの障害をもたらします。 同様の実験結果は、さまざまな研究グループによって得られました。 私たちのデータは、実験的糖尿病が G-CSF や SCF などの外因性動員剤に対する骨髄反応を低下させることも示しています。 私たちと他の研究グループからのヒトの他の臨床データは、真性糖尿病患者の骨髄の欠陥の仮説を確認します. 特に、糖尿病は、微小血管障害および幹細胞ニッチの変化に関連する骨髄微小環境の深刻な変化を引き起こします。 これらの結果は、1 型糖尿病のマウスモデルでの研究を裏付けるものであり、骨髄の CD34+ 細胞と EPC の枯渇を引き起こす特定の形態の微小血管障害が初めて特定されました。

この骨髄損傷の結果として、私たちの研究グループは最近、1 型および 2 型糖尿病患者では CD34+ 細胞と EPC 表現型の動員が著しく損なわれていることを示しました。

この結論に到達するために、研究者は、低用量のヒト組換え G-CSF (Filgrastim) を投与することによる骨髄予備能のテストを使用しました。 この研究は、最大下骨髄刺激が糖尿病患者と非糖尿病患者の違いを強調することができ、重大な副作用がないため絶対に安全であることを示しました. 血液学の文脈では、糖尿病は自家幹細胞移植のための幹細胞収集に失敗するリスクの増加に患者をさらす「可動性の低下」を予測する要因であることも以前に示されました。

機能的/機械的観点から、CXCL12/CXCR4 軸の障害は、おそらく糖尿病に関連する骨髄幹/前駆細胞の動員の欠如に寄与していることが実証されています。 薬物 AMD3100 / plerixafor (Mozobil ®) は、CXCR4 の直接のアンタゴニストであり、細胞シグナルを阻害して幹細胞/前駆細胞を骨髄内に保持します。 このため、AMD3100 / Plerixafor は骨髄幹細胞の動員に急速に効果を発揮します。 実験的観点から、糖尿病動物は、虚血および G-CSF によって誘発される動員には反応しませんが、AMD3100 / Plerixafor によって誘発される動員には反応することが観察されました。 Mozobil は現在イタリアで、多発性骨髄腫またはリンパ腫患者の自家移植を目的として、G-CSF と組み合わせて幹細胞動員が不十分な患者に承認されています (SmPC を参照)。 この段階では、糖尿病患者の幹細胞/前駆細胞の動員を誘導するモゾビルの有効性はまだテストされていません。

科学的な質問。 この研究の目的は、糖尿病の患者と糖尿病のない患者を比較して、Mozobil に応答した CD34+ 細胞と EPC の動員に違いがあるかどうかを評価することです。 現在、ヒトの骨髄機能を研究するための非侵襲的な方法はありません。 このプロジェクトは、1 型または 2 型糖尿病患者において、外因性動員剤 AMD3100 / plerixafor (Mozobil) に応答して骨髄から末梢に CD34+ 細胞および EPC を動員する能力を、非糖尿病患者群と比較して評価することを目的としています。 -糖尿病の人。 糖尿病患者は G-CSF (フィルグラスチム) によって誘発される動員に反応しないことが最近示されましたが、本研究者は、糖尿病患者がプレリキサホルによって誘発される動員に適切に反応できるという仮説を立てています。

妥当性と臨床的関連性。 骨髄欠損に続発する幹/前駆細胞の変化は、臨床的糖尿病性微小血管障害および大血管障害の発症に寄与すると考えられています。 このため、糖尿病における前駆細胞の欠陥を引き起こすメカニズムと、これに対処するための可能な戦略を探求することは非常に興味深い. 動物、ヒト、および疫学研究から得られた豊富なデータは、糖尿病患者では G-CSF に対する動員反応が損なわれていることを示しています。 したがって、糖尿病における体幹動員は「満たされていない臨床的必要性」と見なされなければなりません。 一方、糖尿病の動物モデルにおける前臨床実験データは、AMD3100 / Plerixafor が幹細胞および前駆細胞を動員できることを示しています。 このプロジェクトの臨床的関連性は、糖尿病における幹細胞/前駆細胞の動員を回復できる治療法を特定する可能性にあります。 これは、微小血管障害や心血管疾患などの慢性糖尿病合併症に好影響を与える可能性があります。 実際、EPC は糖尿病の血管合併症を防ぐと考えられているため、このプロジェクトは病態生理学的な観点から関連性があります。 さらに、血液学的観点から、糖尿病患者は G-CSF に対する反応が鈍い一方で、プレリキサホルには適切に反応することを認識していれば、自家造血幹細胞移植を考慮して動員プロトコルを個別化することができます。

予想される有害事象。 G-CSF と組み合わせた Mozobil による治療は、軽度の有害事象と関連している可能性があります (SmPC を参照)。 プラセボ + G-CSF と比較して、2 つの臨床試験の患者にモゾビル + G-CSF を使用すると、グレード 1 ～ 2 の副作用が有意に多く発生しました: 下痢 (37% 対 17%)、吐き気 (34% 対 22%) %)、鼓腸 (7% 対 3%)、注射部位反応 (34% 対 10%)、めまい (11% 対 6%)。 グレード 3 ～ 4 の副作用は報告されていません。

本研究では、モゾビルは単剤療法として投与されます。つまり、G-CSFとの併用ではありません。 文献データに基づくと、このタイプの治療で予想される有害事象は軽度です。

• 20 人の健康なボランティアを対象とした研究では、Mozobil sc による単剤療法に反応して、痙攣または鼓腸、鼓腸、口渇などのグレード 1 の副作用が報告されました。
• Mozobil sc 単剤療法で治療された 10 人の健康なボランティアを対象とした研究では、以下の軽度の副作用が観察されました (グレード 1): 注射部位の紅斑またはかゆみ、頭痛、口周囲の感覚異常、吐き気、腹部の腫れ。
• Mozobil sc 単剤療法で治療された 25 人の健康なドナーを対象とした研究では、グレード 1 (軽度) の次の有害事象が報告されました: めまい、吐き気、鼓腸、注射部位の不快感または熱感、口周囲の感覚異常、発汗、頭蓋痛。

これらのデータに基づいて、モゾビル単剤療法の使用は安全であり、予想される副作用は軽度であり、患者にとって許容可能であると想定できます。

さらに、ほとんどすべての薬物と同様に、モゾビルはアレルギー反応やアナフィラキシーを誘発する可能性があります。