당뇨병 환자 대 대조군 환자에서 Plerixafor를 사용한 줄기 세포 동원

과학적 배경. 당뇨병은 심혈관 질환의 유병률 및 발병률 증가와 관련이 있습니다. 당뇨병에서 높은 심혈관 위험은 내피 세포에 대한 당독성 및 지방독성의 부작용에 기인하는 것으로 여겨진다. 최근 데이터에 따르면 내피 복구 메커니즘은 내피의 온전성을 결정하는 데 중요한 역할을 하고 따라서 심혈관 시스템의 전체적인 건강을 결정합니다. 우리 연구 그룹의 데이터는 당뇨병 환자에서 내피 재생 및 신생혈관형성(CD34+ 세포 및 내피 전구 세포, EPC 포함)에 관여하는 세포의 수가 감소하고 기능 장애가 있음을 보여주었습니다. EPC는 CD34+ 세포 집단에 속하며 VEGF 수용체 2(VEGFR2 또는 KDR)와 같은 내피 계통 마커의 동시 발현을 기반으로 정의됩니다. 이 세포는 심혈관 질환이 있는 당뇨병 환자에서 더욱 손상됩니다. 이러한 변화는 당뇨병에서 심혈관 손상의 원인 중 하나를 나타내는 것으로 여겨집니다.

당뇨병에서 EPC 및 기타 전구 세포의 감소에 대한 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다. 일반적으로 EPC는 골수에 존재하며 말초혈액의 순환 수준은 매우 낮습니다. 허혈성 손상이나 혈관 손상에 대한 반응으로 EPC는 골수에서 말초 혈액으로 동원됩니다. 진성 당뇨병의 실험 모델에서 얻은 데이터는 허혈에 대한 반응으로 골수에서 말초 순환으로의 EPC 동원의 결함을 나타내며, 이는 허혈 후 신생혈관형성 과정의 손상을 초래합니다. 서로 다른 연구 그룹에서 유사한 실험 결과를 얻었습니다. 우리의 데이터는 또한 실험적 당뇨병이 G-CSF 및 SCF와 같은 외인성 동원제에 대한 골수 반응을 감소시킨다는 것을 보여줍니다. 우리 및 다른 연구 그룹의 인간에 대한 다른 임상 데이터는 진성 당뇨병 환자의 골수 결함에 대한 가설을 확인합니다. 특히, 당뇨병은 미세혈관병증 및 줄기 세포 적소의 변경과 관련된 골수 미세환경의 중대한 변경을 야기합니다. 이러한 결과는 제1형 당뇨병의 마우스 모델 연구를 확인시켜 주며, 처음으로 골수에서 CD34+ 세포와 EPC의 고갈을 유발하는 특정 형태의 미세혈관병증을 확인했습니다.

이 골수 손상의 결과로, 우리 연구 그룹은 최근 CD34+ 세포와 EPC 표현형의 동원이 1형 및 2형 당뇨병 환자에서 심각한 결함이 있음을 보여주었습니다.

이 결론에 도달하기 위해 연구자들은 저용량 인간 재조합 G-CSF(Filgrastim)를 투여하여 골수 보유량 테스트를 사용했습니다. 이 연구는 준최대 골수 자극이 당뇨병 환자와 비당뇨병 환자 사이의 차이를 강조할 수 있고 심각한 부작용이 없었기 때문에 절대적으로 안전하다는 것을 보여주었습니다. 혈액학 맥락에서 당뇨병은 자가 줄기 세포 이식을 위한 줄기 세포 수집 실패의 증가된 위험에 환자를 노출시키는 "불량한 동원"을 예측하는 요인이라는 것도 이전에 밝혀졌습니다.

기능적/기계적 관점에서 CXCL12/CXCR4 축의 손상이 아마도 당뇨병과 관련된 골수 줄기/전구 세포의 동원 부족에 기여한다는 것이 입증되었습니다. 약물 AMD3100/plerixafor(Mozobil ®)는 CXCR4의 직접적인 길항제이며 골수 내에서 줄기/전구 세포를 유지하는 세포 신호를 억제합니다. 이러한 이유로 AMD3100/Plerixafor는 골수 줄기 세포의 동원에 신속하게 효과적입니다. 실험적 관점에서 당뇨병 동물은 허혈 및 G-CSF에 의해 유도된 동원에 반응하지 않았지만 AMD3100/Plerixafor에 의해 유도된 동원에 반응하는 것으로 관찰되었다. Mozobil은 현재 이탈리아에서 가동률이 낮은 환자에서 G-CSF와 함께 자가 이식을 목적으로 하는 다발성 골수종 또는 림프종 환자의 줄기 세포 동원에 대해 승인되었습니다(SmPC 참조). 이 단계에서 당뇨병 환자의 줄기세포/전구세포 동원을 유도하는 Mozobil의 효과는 아직 테스트되지 않았습니다.

과학적인 질문. 이 연구의 목적은 당뇨병이 없는 환자와 비교하여 당뇨병 환자에서 Mozobil에 대한 반응으로 CD34+ 세포와 EPC의 동원에 차이가 있는지 평가하는 것입니다. 현재 인간의 골수 기능 연구를 위한 비침습적 방법은 없습니다. 이 프로젝트의 목표는 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자에서 외인성 동원제인 AMD3100 / plerixafor(Mozobil)에 대한 반응으로 골수에서 말초까지 CD34+ 세포 및 EPC를 동원하는 능력을 평가하는 것입니다. -당뇨병 환자. 당뇨병 환자가 G-CSF(Filgrastim)에 의해 유도된 동원에 반응하지 않는다는 것이 최근에 밝혀졌지만, 여기에서 연구자들은 당뇨병 환자가 Plerixafor에 의해 유도된 동원에 적절하게 반응할 수 있다는 가설을 세웁니다.

타당성과 임상적 관련성. 골수 결함에 이차적인 줄기/전구 세포의 변형이 임상 당뇨병성 미세혈관병증 및 대혈관병증의 발달에 기여하는 것으로 여겨집니다. 이러한 이유로 당뇨병에서 전구 세포 결함을 일으키는 메커니즘과 이에 대처할 수 있는 전략을 탐구하는 것은 큰 관심거리입니다. 동물, 인간 및 역학 연구에서 얻은 풍부한 데이터는 당뇨병 환자에서 G-CSF에 대한 동원 반응이 손상되었음을 나타냅니다. 따라서 당뇨병에서 줄기 동원은 "충족되지 않은 임상적 필요"로 간주되어야 합니다. 한편, 당뇨병 동물 모델의 전임상 실험 데이터에 따르면 AMD3100/플레릭사포는 줄기세포와 전구세포를 동원할 수 있다. 이 프로젝트의 임상적 관련성은 당뇨병에서 줄기/전구 세포 동원을 회복할 수 있는 치료법을 식별할 수 있는 가능성에 있습니다. 이것은 미세 혈관 병증 및 심혈관 질환과 같은 만성 당뇨병 합병증에 유리한 의미를 가질 수 있습니다. 실제로 이 프로젝트는 EPC가 당뇨병의 혈관 합병증을 예방해야 한다고 믿기 때문에 병태생리학적 관점에서 관련이 있습니다. 또한, 혈액학적 관점에서 당뇨병 환자가 G-CSF에 대해 반응성이 낮은 반면 플레릭사포에 적절하게 반응한다는 것을 알고 있으면 자가 조혈 줄기 세포 이식의 관점에서 동원 프로토콜을 개별화할 수 있습니다.

예상되는 부작용. G-CSF와 병용한 Mozobil 치료는 경미한 부작용과 관련이 있을 수 있습니다(SmPC 참조). 위약 + G-CSF와 비교할 때, 2건의 임상 시험에서 모조빌 + G-CSF를 사용한 환자는 설사(37% vs 17%), 메스꺼움(34% vs 22 %), 고창(7% vs 3%), 주사 부위 반응(34% vs 10%), 현기증(11% vs 6%). 3-4 등급의 부작용은 보고되지 않았습니다.

현재 연구에서 Mozobil은 G-CSF와 병용하지 않는 단일 요법으로 제공될 것입니다. 문헌 데이터에 따르면 이러한 유형의 치료로 예상될 수 있는 부작용은 경미합니다.

• 20명의 건강한 지원자를 대상으로 한 연구에서 Mozobil sc 단독 요법에 대한 반응으로 1등급 부작용(경련 또는 배부품, 고창, 구강 건조)이 보고되었습니다.
• Mozobil sc 단독 요법으로 치료받은 10명의 건강한 지원자가 참여한 연구에서 다음과 같은 경미한 부작용이 관찰되었습니다(1등급): 주사 부위의 홍반 또는 가려움증, 두통, 구강 감각 이상, 메스꺼움, 복부 부종.
• Mozobil sc 단독 요법으로 치료받은 25명의 건강한 기증자를 대상으로 한 연구에서 다음과 같은 1등급(경미한) 부작용이 보고되었습니다: 어지러움, 메스꺼움, 헛배부름, 주사 부위의 불편감 또는 온감, 구강 감각 이상, 발한, 두부.

이러한 데이터를 바탕으로 Mozobil 단독 요법의 사용이 안전하고 예상되는 부작용이 환자에게 경미하고 견딜 수 있다고 가정할 수 있습니다.

또한 거의 모든 약물과 마찬가지로 Mozobil은 알레르기 반응과 아나필락시스를 유발할 수 있습니다.