Stamcellemobilisering med plerixafor hos diabetikere vs kontrolpersoner

Videnskabelig baggrund. Diabetes mellitus er forbundet med en øget forekomst og forekomst af hjerte-kar-sygdomme. Det antages, at den høje kardiovaskulære risiko ved diabetes kan tilskrives de negative virkninger af glukotoksicitet og lipotoksicitet på endotelceller. Nylige data indikerer, at endotelreparationsmekanismer spiller en vigtig rolle i bestemmelsen af ​​endotelets integritet og dermed det globale helbred af det kardiovaskulære system. Data fra vores forskningsgruppe viste, at cellerne involveret i endotelregenerering og neo-angiogenese (herunder CD34+ celler og endotelstamceller, EPC) er reduceret i antal og dysfunktionelle hos patienter med diabetes mellitus. EPC tilhører CD34+-cellepopulationen og er defineret baseret på co-ekspression af markører af endotelafstamning, såsom VEGF-receptor 2 (VEGFR2 eller KDR). Disse celler er yderligere svækket hos diabetespatienter med hjerte-kar-sygdomme. Det menes, at disse ændringer repræsenterer en af ​​årsagerne til kardiovaskulær skade ved diabetes.

De mekanismer, der ligger til grund for faldet af EPC og andre progenitorceller i diabetes er ikke fuldt ud forstået. Normalt findes EPC i knoglemarven, og deres cirkulerende niveauer i perifert blod er meget lave. Som reaktion på iskæmisk skade eller vaskulær skade mobiliseres EPC fra knoglemarven til perifert blod. Data opnået i eksperimentelle modeller af diabetes mellitus indikerer en defekt i EPC-mobilisering fra knoglemarven til den perifere cirkulation som reaktion på iskæmi, hvilket resulterer i en svækkelse af de post-iskæmiske neo-angiogenetiske processer. Lignende eksperimentelle resultater blev opnået af forskellige forskningsgrupper. Vores data viser også, at eksperimentel diabetes reducerer marvresponset på eksogene mobiliserende midler såsom G-CSF og SCF. Andre kliniske data på mennesker fra vores og andre forskningsgrupper bekræfter hypotesen om en defekt i knoglemarven hos patienter med diabetes mellitus. Især diabetes forårsager dybtgående ændringer af knoglemarvens mikromiljø forbundet med mikroangiopati og ændring af stamcellernes niche. Disse resultater bekræfter et studie i musemodellen af ​​type 1-diabetes, hvor det for første gang blev identificeret en specifik form for mikroangiopati, der forårsagede udtømning af CD34+-celler og EPC i knoglemarven.

Som en konsekvens af denne knoglemarvsskade har vores forskningsgruppe for nylig vist, at mobiliseringen af ​​CD34+-celler og EPC-fænotyper er dybt defekt hos patienter med type 1 og 2 diabetes mellitus.

For at nå denne konklusion brugte efterforskerne en test af knoglemarvsreserve ved at administrere lavdosis humant rekombinant G-CSF (Filgrastim). Undersøgelsen viste, at en submaksimal marvstimulering er i stand til at fremhæve forskelle mellem diabetikere og ikke-diabetikere og er absolut sikker, da der ikke har været nogen væsentlige bivirkninger. I hæmatologisk sammenhæng er det også tidligere vist, at diabetes er en forudsigende faktor for "dårlig mobilisering", der udsætter patienter for en øget risiko for mislykket stamcelleopsamling til autolog stamcelletransplantation.

Fra et funktionelt/mekanistisk synspunkt er det blevet påvist, at en svækkelse af CXCL12/CXCR4-aksen sandsynligvis bidrager til manglen på mobilisering af knoglemarvsstam-/progenitorceller forbundet med diabetes. Lægemidlet AMD3100 / plerixafor (Mozobil ®) er en direkte antagonist af CXCR4 og hæmmer det cellulære signal, der holder stam-/stamceller i knoglemarven. Af denne grund er AMD3100 / Plerixafor hurtigt effektiv til mobilisering af knoglemarvsstamceller. Fra et eksperimentelt synspunkt blev det observeret, at diabetiske dyr, selvom de ikke reagerer på mobilisering induceret af iskæmi og G-CSF, reagerer på mobilisering induceret af AMD3100/Plerixafor. Mozobil er i øjeblikket godkendt i Italien til stamcellemobilisering hos patienter med myelomatose eller lymfom med henblik på autotransplantation, i kombination med G-CSF, hos dårligt mobiliserende patienter (se produktresumé). På dette stadium er effektiviteten af ​​Mozobil til at inducere mobilisering af stam-/progenitorceller hos diabetespatienter endnu ikke blevet testet.

Videnskabeligt spørgsmål. Formålet med denne undersøgelse er at vurdere, om der er forskelle i mobiliseringen af ​​CD34+ celler og EPC som respons på Mozobil hos patienter med diabetes mellitus sammenlignet med forsøgspersoner uden diabetes. I øjeblikket er der ingen ikke-invasive metoder til undersøgelse af knoglemarvsfunktion hos mennesker. Dette projekt har til formål at evaluere hos patienter med type 1 eller type 2 diabetes mellitus evnen til at mobilisere CD34+ celler og EPC fra knoglemarven til periferien som svar på det eksogene mobiliserende middel AMD3100/plerixafor (Mozobil), sammenlignet med en gruppe ikke - diabetikere. Selvom det for nylig er blevet vist, at diabetespatienter ikke reagerer på mobilisering induceret af G-CSF (Filgrastim), antager efterforskerne heri, at diabetespatienter kan reagere tilstrækkeligt på mobilisering induceret af Plerixafor.

Plausibilitet og klinisk relevans. Det antages, at ændringer af stam-/progenitorceller sekundært til en knoglemarvsdefekt bidrager til udviklingen af ​​klinisk diabetisk mikroangiopati og makroangiopati. Af denne grund er det af stor interesse at udforske de mekanismer, der forårsager en progenitorcelle defekter i diabetes og de mulige strategier til at håndtere dette. Et væld af data fra dyre-, menneske- og epidemiologiske undersøgelser indikerer, at den mobiliserende respons på G-CSF er svækket hos diabetespatienter. Derfor må stammobilisering ved diabetes betragtes som et "udækket klinisk behov". På den anden side indikerer prækliniske eksperimentelle data i dyremodeller for diabetes, at AMD3100/Plerixafor er i stand til at mobilisere stam- og progenitorceller. Projektets kliniske relevans ligger i muligheden for at identificere en behandling, der kan genoprette stam-/stamcellemobilisering ved diabetes. Dette kan have gunstige konsekvenser for kroniske diabetiske komplikationer, såsom mikroangiopati og hjerte-kar-sygdomme. Faktisk er dette projekt relevant ud fra et patofysiologisk synspunkt, da det menes, at EPC skal beskytte mod vaskulære komplikationer ved diabetes. Ydermere, fra et hæmatologisk synspunkt, vil det at være opmærksom på, at diabetespatienter er hyporesponsive over for G-CSF, mens de reagerer tilstrækkeligt på Plerixafor, gøre det muligt at individualisere mobiliseringsprotokoller med henblik på en autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Forventede uønskede hændelser. Behandling med Mozobil i kombination med G-CSF kan være forbundet med milde bivirkninger (se produktresumé). Sammenlignet med placebo + G-CSF inducerede brugen af ​​Mozobil + G-CSF hos patienter fra to kliniske forsøg et signifikant højere antal af grad 1-2 bivirkninger: diarré (37 % mod 17 %), kvalme (34 % vs. 22 %), flatulens (7 % vs 3 %), reaktioner på injektionsstedet (34 % vs 10 %), svimmelhed (11 % vs 6 %). Ingen bivirkninger af grad 3-4 blev rapporteret.

I nærværende studie vil Mozobil blive givet som monoterapi, dvs. ikke i kombination med G-CSF. Baseret på litteraturdata er bivirkninger, der kan forventes ved denne type behandling, milde:

• I en undersøgelse af 20 raske frivillige blev der rapporteret grad 1 bivirkninger som reaktion på en monoterapibehandling med Mozobil sc: kramper eller oppustethed, flatulens, mundtørhed.
• I en undersøgelse, der involverede 10 raske frivillige behandlet med Mozobil sc monoterapi, blev følgende milde bivirkninger observeret (grad 1): erytem eller kløe på injektionsstedet, hovedpine, perioral paræstesi, kvalme, abdominal hævelse.
• En undersøgelse, der involverede 25 raske donorer behandlet med Mozobil sc monoterapi, rapporterede følgende bivirkninger af grad 1 (milde): svimmelhed, kvalme, flatulens, ubehag eller varmefølelse på injektionsstedet, periorale paræstesier, svedtendens, cephalea.

På baggrund af disse data kan det antages, at brugen af ​​Mozobil monoterapi er sikker, og at de forventede bivirkninger er milde og tolerable for patienten.

Derudover kan Mozobil, som med næsten alle lægemidler, fremkalde allergiske reaktioner og anafylaksi.