Stammzellmobilisierung mit Plerixafor bei Diabetikern vs. Kontrollpersonen

Wissenschaftlicher Hintergrund. Diabetes mellitus ist mit einer erhöhten Prävalenz und Inzidenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden. Es wird angenommen, dass das hohe kardiovaskuläre Risiko bei Diabetes den nachteiligen Wirkungen von Glukotoxizität und Lipotoxizität auf Endothelzellen zuzuschreiben ist. Jüngste Daten zeigen, dass endotheliale Reparaturmechanismen eine wichtige Rolle bei der Bestimmung der Integrität des Endothels und damit der globalen Gesundheit des kardiovaskulären Systems spielen. Daten aus unserer Forschungsgruppe zeigten, dass die an der endothelialen Regeneration und Neoangiogenese beteiligten Zellen (einschließlich CD34+-Zellen und endotheliale Vorläuferzellen, EPC) bei Patienten mit Diabetes mellitus in ihrer Zahl reduziert und dysfunktional sind. EPC gehören zur CD34+-Zellpopulation und werden basierend auf der Co-Expression von Markern der endothelialen Linie wie VEGF-Rezeptor 2 (VEGFR2 oder KDR) definiert. Diese Zellen sind bei Diabetikern mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen weiter beeinträchtigt. Es wird angenommen, dass diese Veränderungen eine der Ursachen für kardiovaskuläre Schäden bei Diabetes darstellen.

Die Mechanismen, die der Abnahme von EPC und anderen Vorläuferzellen bei Diabetes zugrunde liegen, sind nicht vollständig verstanden. Normalerweise befinden sich EPC im Knochenmark und ihre zirkulierenden Spiegel im peripheren Blut sind sehr niedrig. Als Reaktion auf eine ischämische Verletzung oder Gefäßschädigung werden EPC aus dem Knochenmark in das periphere Blut mobilisiert. Daten, die in experimentellen Modellen von Diabetes mellitus erhalten wurden, weisen auf einen Defekt in der EPC-Mobilisierung vom Knochenmark zum peripheren Kreislauf als Reaktion auf Ischämie hin, was zu einer Beeinträchtigung der postischämischen neo-angiogenen Prozesse führt. Ähnliche experimentelle Ergebnisse wurden von verschiedenen Forschungsgruppen erhalten. Unsere Daten zeigen auch, dass experimenteller Diabetes die Reaktion des Knochenmarks auf exogene mobilisierende Mittel wie G-CSF und SCF reduziert. Weitere klinische Daten am Menschen aus unserer und anderen Forschungsgruppen bestätigen die Hypothese eines Defekts im Knochenmark von Patienten mit Diabetes mellitus. Insbesondere verursacht Diabetes tiefgreifende Veränderungen der Mikroumgebung des Knochenmarks, die mit einer Mikroangiopathie und einer Veränderung der Stammzellnische einhergehen. Diese Ergebnisse bestätigen eine Studie im Mausmodell von Typ-1-Diabetes, in der erstmals eine spezifische Form der Mikroangiopathie identifiziert wurde, die eine Depletion von CD34+-Zellen und EPC im Knochenmark verursacht.

Als Folge dieses Knochenmarkschadens hat unsere Forschungsgruppe kürzlich gezeigt, dass die Mobilisierung von CD34+-Zellen und EPC-Phänotypen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und 2 stark gestört ist.

Um zu dieser Schlussfolgerung zu gelangen, verwendeten die Forscher einen Test der Knochenmarkreserve durch Verabreichung von humanem rekombinantem G-CSF (Filgrastim) in niedriger Dosis. Die Studie zeigte, dass eine submaximale Knochenmarkstimulation in der Lage ist, Unterschiede zwischen Diabetikern und Nichtdiabetikern aufzuzeigen und absolut sicher ist, da es zu keinen signifikanten Nebenwirkungen gekommen ist. In einem hämatologischen Kontext wurde auch zuvor gezeigt, dass Diabetes ein Faktor ist, der eine „schlechte Mobilisierung“ vorhersagt, wodurch Patienten einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, dass die Stammzellenentnahme für eine autologe Stammzellentransplantation fehlschlägt.

Aus funktioneller/mechanistischer Sicht wurde gezeigt, dass eine Beeinträchtigung der CXCL12/CXCR4-Achse wahrscheinlich zur fehlenden Mobilisierung von Knochenmarkstamm-/Vorläuferzellen im Zusammenhang mit Diabetes beiträgt. Das Medikament AMD3100/plerixafor (Mozobil®) ist ein direkter Antagonist von CXCR4 und hemmt die zelluläre Signalhaltung von Stamm-/Vorläuferzellen im Knochenmark. Aus diesem Grund ist AMD3100 / Plerixafor für die Mobilisierung von Knochenmarkstammzellen schnell wirksam. Aus experimenteller Sicht wurde beobachtet, dass diabetische Tiere, obwohl sie nicht auf eine durch Ischämie und G-CSF induzierte Mobilisierung ansprachen, auf eine durch AMD3100/Plerixafor induzierte Mobilisierung ansprachen. Mozobil ist derzeit in Italien für die Mobilisierung von Stammzellen bei Patienten mit multiplem Myelom oder Lymphom zum Zwecke der Autotransplantation in Kombination mit G-CSF bei schlecht mobilisierbaren Patienten zugelassen (siehe Fachinformation). Zu diesem Zeitpunkt wurde die Wirksamkeit von Mozobil bei der Induktion der Mobilisierung von Stamm-/Vorläuferzellen bei Diabetikern noch nicht getestet.

Wissenschaftliche Frage. Das Ziel dieser Studie ist es zu beurteilen, ob es Unterschiede in der Mobilisierung von CD34+-Zellen und EPC als Reaktion auf Mozobil bei Patienten mit Diabetes mellitus im Vergleich zu Probanden ohne Diabetes gibt. Derzeit gibt es keine nicht-invasiven Methoden zur Untersuchung der Knochenmarkfunktion beim Menschen. Dieses Projekt zielt darauf ab, bei Patienten mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes mellitus die Fähigkeit zur Mobilisierung von CD34+-Zellen und EPC aus dem Knochenmark in die Peripherie als Reaktion auf das exogene Mobilisierungsmittel AMD3100 / Plerixafor (Mozobil) im Vergleich zu einer Gruppe von Nicht- -Diabetiker. Während kürzlich gezeigt wurde, dass Diabetiker nicht auf eine durch G-CSF (Filgrastim) induzierte Mobilisierung ansprechen, nehmen die Forscher hier die Hypothese an, dass Diabetiker angemessen auf eine durch Plerixafor induzierte Mobilisierung reagieren können.

Plausibilität und klinische Relevanz. Es wird angenommen, dass Veränderungen von Stamm-/Vorläuferzellen als Folge eines Knochenmarkdefekts zur Entwicklung der klinischen diabetischen Mikroangiopathie und Makroangiopathie beitragen. Aus diesem Grund ist es von großem Interesse, die Mechanismen zu erforschen, die Vorläuferzelldefekte bei Diabetes verursachen, und die möglichen Strategien, damit umzugehen. Eine Fülle von Daten aus Tier-, Human- und epidemiologischen Studien weist darauf hin, dass die mobilisierende Reaktion auf G-CSF bei Diabetikern beeinträchtigt ist. Daher muss die Stammmobilisierung bei Diabetes als „ungedeckter klinischer Bedarf“ betrachtet werden. Andererseits weisen präklinische experimentelle Daten in Tiermodellen für Diabetes darauf hin, dass AMD3100 / Plerixafor in der Lage ist, Stamm- und Vorläuferzellen zu mobilisieren. Die klinische Relevanz des Projekts liegt in der Möglichkeit, eine Behandlung zu identifizieren, die in der Lage ist, die Mobilisierung von Stamm-/Vorläuferzellen bei Diabetes wiederherzustellen. Dies kann günstige Auswirkungen auf chronische diabetische Komplikationen wie Mikroangiopathie und kardiovaskuläre Erkrankungen haben. Tatsächlich ist dieses Projekt aus pathophysiologischer Sicht relevant, da angenommen wird, dass EPC vor vaskulären Komplikationen von Diabetes schützen sollte. Darüber hinaus würde aus hämatologischer Sicht das Bewusstsein, dass Diabetiker auf G-CSF hyporesponsiv sind, während sie angemessen auf Plerixafor ansprechen, es ermöglichen, Mobilisierungsprotokolle im Hinblick auf eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation zu individualisieren.

Erwartete Nebenwirkungen. Die Behandlung mit Mozobil in Kombination mit G-CSF kann mit leichten Nebenwirkungen einhergehen (siehe Fachinformation). Im Vergleich zu Placebo + G-CSF führte die Anwendung von Mozobil + G-CSF bei Patienten aus zwei klinischen Studien zu einer signifikant höheren Anzahl von Nebenwirkungen 1. bis 2. Grades: Durchfall (37 % vs. 17 %), Übelkeit (34 % vs. 22 %), Blähungen (7 % vs. 3 %), Reaktionen an der Injektionsstelle (34 % vs. 10 %), Schwindel (11 % vs. 6 %). Es wurden keine Nebenwirkungen von Grad 3-4 berichtet.

In der vorliegenden Studie wird Mozobil als Monotherapie verabreicht, dh nicht in Kombination mit G-CSF. Basierend auf Literaturdaten sind die Nebenwirkungen, die bei dieser Art der Behandlung zu erwarten sind, mild:

• In einer Studie mit 20 gesunden Probanden wurden Nebenwirkungen 1. Grades als Reaktion auf eine Monotherapiebehandlung mit Mozobil sc berichtet: Krämpfe oder Blähungen, Blähungen, Mundtrockenheit.
• In einer Studie mit 10 gesunden Probanden, die mit Mozobil sc als Monotherapie behandelt wurden, wurden die folgenden leichten Nebenwirkungen beobachtet (Grad 1): Erythem oder Juckreiz an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, periorale Parästhesien, Übelkeit, Bauchschwellung.
• Eine Studie, an der 25 gesunde Spender teilnahmen, die mit Mozobil sc als Monotherapie behandelt wurden, berichtete über die folgenden unerwünschten Ereignisse des Grades 1 (leicht): Schwindel, Übelkeit, Blähungen, Unbehagen oder Wärmegefühl an der Injektionsstelle, periorale Parästhesien, Schwitzen, Kopfschmerzen.

Aufgrund dieser Daten kann davon ausgegangen werden, dass die Anwendung von Mozobil als Monotherapie sicher ist und die zu erwartenden Nebenwirkungen gering und für den Patienten tolerierbar sind.

Darüber hinaus kann Mozobil, wie fast alle Arzneimittel, allergische Reaktionen und Anaphylaxie hervorrufen.