Kantasolujen mobilisointi pleriksaforilla diabeetikoilla vs kontrollipotilailla

Tieteellinen tausta. Diabetes mellitukseen liittyy lisääntynyt sydän- ja verisuonitautien esiintyvyys ja ilmaantuvuus. Uskotaan, että diabeteksen korkea kardiovaskulaarinen riski johtuu glukotoksisuuden ja lipotoksisuuden haitallisista vaikutuksista endoteelisoluihin. Viimeaikaiset tiedot osoittavat, että endoteelin korjausmekanismit ovat tärkeässä roolissa määritettäessä endoteelin eheyttä ja siten sydän- ja verisuonijärjestelmän maailmanlaajuista terveyttä. Tutkimusryhmämme tiedot osoittivat, että endoteelin regeneraatioon ja neoangiogeneesiin osallistuvien solujen (mukaan lukien CD34+-solut ja endoteelin progenitorisolut, EPC) lukumäärä on vähentynyt ja ne ovat toimintahäiriöitä diabetes mellituspotilailla. EPC kuuluvat CD34+-solupopulaatioon ja ne määritellään endoteelilinjan markkerien, kuten VEGF-reseptori 2:n (VEGFR2 tai KDR) yhteisilmentymisen perusteella. Nämä solut ovat edelleen heikentyneet diabeetikoilla, joilla on sydän- ja verisuonisairauksia. Näiden muutosten uskotaan olevan yksi diabeteksen sydän- ja verisuonivaurioiden syistä.

EPC:n ja muiden progenitorisolujen vähenemisen taustalla olevia mekanismeja diabeteksessa ei täysin ymmärretä. Normaalisti EPC:t sijaitsevat luuytimessä ja niiden kiertävät tasot ääreisveressä ovat hyvin alhaiset. Vasteena iskeemiselle vauriolle tai verisuonivauriolle EPC:t mobilisoidaan luuytimestä perifeeriseen vereen. Diabetes mellituksen kokeellisissa malleissa saadut tiedot osoittavat, että EPC-mobilisaatiossa luuytimestä perifeeriseen verenkiertoon on vikaa vasteena iskemialle, mikä johtaa iskemian jälkeisten neoangiogeneettisten prosessien heikkenemiseen. Samanlaisia ​​kokeellisia tuloksia saatiin eri tutkimusryhmiltä. Tietomme osoittavat myös, että kokeellinen diabetes vähentää luuytimen vastetta eksogeenisille mobilisoiville aineille, kuten G-CSF ja SCF. Muut meidän ja muiden tutkimusryhmien kliiniset tiedot ihmisistä vahvistavat hypoteesin diabetes mellitusta sairastavien potilaiden luuytimessä olevasta viasta. Erityisesti diabetes aiheuttaa syvällisiä muutoksia luuytimen mikroympäristössä, joka liittyy mikroangiopatiaan ja kantasolujen markkinaraon muuttumiseen. Nämä tulokset vahvistavat tyypin 1 diabeteksen hiirimallilla tehdyn tutkimuksen, jossa tunnistettiin ensimmäistä kertaa spesifinen mikroangiopatian muoto, joka aiheuttaa CD34+-solujen ja EPC:n ehtymisen luuytimessä.

Tämän luuydinvaurion seurauksena tutkimusryhmämme on äskettäin osoittanut, että CD34+-solujen ja EPC-fenotyyppien mobilisaatio on syvästi puutteellista potilailla, joilla on tyypin 1 ja 2 diabetes mellitus.

Tämän johtopäätöksen saavuttamiseksi tutkijat käyttivät luuytimen reservitestiä antamalla pieniannoksista ihmisen rekombinantti-G-CSF:ää (Filgrastim). Tutkimus osoitti, että submaksimaalinen luuytimen stimulaatio pystyy tuomaan esiin eroja diabeetikkojen ja ei-diabeetikoiden välillä ja on täysin turvallista, koska sillä ei ole ollut merkittäviä sivuvaikutuksia. Hematologisessa yhteydessä on myös aiemmin osoitettu, että diabetes on "huonoa mobilisaatiota" ennustava tekijä, joka altistaa potilaat lisääntyneelle riskille epäonnistua kantasolujen keräämisessä autologista kantasolusiirtoa varten.

Toiminnallisesta/mekanistisesta näkökulmasta on osoitettu, että CXCL12/CXCR4-akselin heikkeneminen todennäköisesti myötävaikuttaa diabetekseen liittyvien luuytimen kanta-/progenitorisolujen mobilisoinnin puutteeseen. Lääke AMD3100 / pleriksafori (Mozobil ®) on CXCR4:n suora antagonisti ja estää solujen signaalia, joka pitää kanta-/progenitorisolut luuytimessä. Tästä syystä AMD3100 / Plerixafor on nopeasti tehokas luuytimen kantasolujen mobilisoinnissa. Kokeellisesta näkökulmasta havaittiin, että diabeettiset eläimet, vaikka eivät reagoineet iskemian ja G-CSF:n indusoimaan mobilisaatioon, ovat herkkiä AMD3100/pleriksaforin indusoimalle mobilisaatiolle. Mozobil on tällä hetkellä hyväksytty Italiassa kantasolujen mobilisaatioon potilailla, joilla on multippeli myelooma tai lymfooma autotransplantaatiota varten, yhdessä G-CSF:n kanssa heikosti mobilisoituvien potilaiden osalta (ks. valmisteyhteenveto). Tässä vaiheessa Mozobilin tehokkuutta kanta-/progenitorisolujen mobilisoinnin indusoimisessa diabeetikoilla ei ole vielä testattu.

Tieteellinen kysymys. Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida, onko CD34+-solujen mobilisaatiossa ja EPC:ssä eroja vasteena Mozobil-hoitoon diabeetikoilla potilailla, joilla ei ole diabetesta. Tällä hetkellä ei ole olemassa ei-invasiivisia menetelmiä luuytimen toiminnan tutkimiseksi ihmisillä. Tämän projektin tavoitteena on arvioida tyypin 1 tai tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavien potilaiden kykyä mobilisoida CD34+-soluja ja EPC-soluja luuytimestä periferiaan vasteena eksogeeniselle mobilisoivalle aineelle AMD3100 / pleriksaforille (Mozobil) verrattuna ryhmään ei- - diabeetikoille. Vaikka äskettäin on osoitettu, että diabeetikot eivät reagoi G-CSF:n (Filgrastim) indusoimaan mobilisaatioon, tässä olevat tutkijat olettavat, että diabeetikot voivat reagoida riittävästi Plerixaforin indusoimaan mobilisaatioon.

Uskottavuus ja kliininen merkitys. Uskotaan, että luuydinvauriosta johtuvat muutokset kanta-/esisoluissa myötävaikuttavat kliinisen diabeettisen mikroangiopatian ja makroangiopatian kehittymiseen. Tästä syystä on erittäin mielenkiintoista tutkia mekanismeja, jotka aiheuttavat diabeteksen kantasoluvaurioita, ja mahdollisia strategioita siitä selviytymiseksi. Eläin-, ihmis- ja epidemiologisista tutkimuksista saatu runsaasti tietoa osoittaa, että mobilisoiva vaste G-CSF:lle on heikentynyt diabeetikoilla. Siksi varren mobilisaatiota diabeteksessa on pidettävä "täyttämättömänä kliinisenä tarpeena". Toisaalta prekliiniset kokeelliset tiedot diabeteksen eläinmalleista osoittavat, että AMD3100 / Plerixafor pystyy mobilisoimaan kanta- ja progenitorisoluja. Hankkeen kliininen merkitys on mahdollisuudessa tunnistaa hoitomuoto, jolla voidaan palauttaa kanta-/esisolujen mobilisaatio diabeteksessa. Tällä voi olla suotuisia vaikutuksia kroonisiin diabeettisiin komplikaatioihin, kuten mikroangiopatiaan ja sydän- ja verisuonisairauksiin. Itse asiassa tämä projekti on merkityksellinen patofysiologisesta näkökulmasta, koska uskotaan, että EPC:n pitäisi suojata diabeteksen verisuonikomplikaatioilta. Lisäksi hematologisesta näkökulmasta katsottuna tietoisuus siitä, että diabeetikot reagoivat liian vähän G-CSF:ään, vaikka he reagoivat riittävästi Plerixaforiin, mahdollistaisi mobilisaatioprotokollien yksilöimisen autologista hematopoieettista kantasolusiirtoa silmällä pitäen.

Odotetut haittatapahtumat. Mozobil-hoitoon yhdessä G-CSF:n kanssa voi liittyä lieviä haittavaikutuksia (ks. valmisteyhteenveto). Verrattuna plaseboon + G-CSF:ään, Mozobil + G-CSF:n käyttö kahdessa kliinisessä tutkimuksessa aiheutti merkittävästi enemmän asteen 1-2 haittavaikutuksia: ripulia (37 % vs 17 %), pahoinvointia (34 % vs 22). %), ilmavaivat (7 % vs 3 %), pistoskohdan reaktiot (34 % vs 10 %), huimaus (11 % vs 6 %). Asteiden 3-4 sivuvaikutuksia ei raportoitu.

Tässä tutkimuksessa Mozobilia annetaan monoterapiana eli ei yhdessä G-CSF:n kanssa. Kirjallisuuden tietojen perusteella tämäntyyppisellä hoidolla odotettavissa olevat haittatapahtumat ovat lieviä:

• Tutkimuksessa, johon osallistui 20 tervettä vapaaehtoista, raportoitiin 1. asteen sivuvaikutuksia vasteena monoterapiaan Mozobil sc:llä: kouristuksia tai turvotusta, ilmavaivat, suun kuivuminen.
• Tutkimuksessa, johon osallistui 10 tervettä vapaaehtoista, joita hoidettiin Mozobil sc -monoterapialla, havaittiin seuraavat lievät sivuvaikutukset (aste 1): punoitus tai kutina pistoskohdassa, päänsärky, perioraalinen parestesia, pahoinvointi, vatsan turvotus.
• Tutkimuksessa, johon osallistui 25 tervettä luovuttajaa, joita hoidettiin Mozobil sc -monoterapialla, raportoitiin seuraavista 1. asteen (lievä) haittavaikutuksista: huimaus, pahoinvointi, ilmavaivat, epämukavuus tai lämmön tunne pistoskohdassa, perioraaliset parestesiat, hikoilu, kefalea.

Näiden tietojen perusteella voidaan olettaa, että Mozobil-monoterapian käyttö on turvallista ja odotettavissa olevat sivuvaikutukset ovat lieviä ja potilaalle siedettyjä.

Lisäksi, kuten lähes kaikki lääkkeet, Mozobil voi aiheuttaa allergisia reaktioita ja anafylaksia.