Plerixafor 干细胞动员在糖尿病和对照受试者中的应用

科学背景。 糖尿病与心血管疾病的患病率和发病率增加有关。 据信，糖尿病的高心血管风险归因于葡萄糖毒性和脂毒性对内皮细胞的不利影响。 最近的数据表明，内皮修复机制在决定内皮的完整性以及心血管系统的整体健康方面起着重要作用。 我们研究小组的数据表明，参与内皮再生和新血管生成的细胞（包括 CD34+ 细胞和内皮祖细胞，EPC）在糖尿病患者中数量减少且功能失调。 EPC 属于 CD34+ 细胞群，是根据内皮细胞谱系标志物的共表达来定义的，例如 VEGF 受体 2（VEGFR2 或 KDR）。 这些细胞在患有心血管疾病的糖尿病患者中进一步受损。 据信，这些变化代表了糖尿病心血管损伤的原因之一。

糖尿病中 EPC 和其他祖细胞减少的潜在机制尚不完全清楚。 正常情况下，EPC存在于骨髓中，在外周血中的循环水平很低。 作为对缺血性损伤或血管损伤的反应，EPC 从骨髓动员到外周血。 在糖尿病实验模型中获得的数据表明，EPC 因缺血而从骨髓动员到外周循环存在缺陷，这会导致缺血后新血管生成过程受损。 不同的研究小组获得了相似的实验结果。 我们的数据还表明，实验性糖尿病会降低骨髓对外源性动员剂（如 G-CSF 和 SCF）的反应。 来自我们和其他研究小组的其他人体临床数据证实了糖尿病患者骨髓缺陷的假设。 特别是，糖尿病会引起与微血管病和干细胞生态位改变相关的骨髓微环境的深刻改变。 这些结果证实了一项针对 1 型糖尿病小鼠模型的研究，该研究首次确定了一种特定形式的微血管病，该病会导致骨髓中 CD34+ 细胞和 EPC 的耗竭。

由于这种骨髓损伤，我们的研究小组最近表明，1 型和 2 型糖尿病患者的 CD34+ 细胞动员和 EPC 表型存在严重缺陷。

为得出这一结论，研究人员通过施用低剂量人重组 G-CSF（非格司亭）进行了骨髓储备测试。 该研究表明，次最大骨髓刺激能够突出糖尿病患者和非糖尿病患者之间的差异，并且绝对安全，因为没有明显的副作用。 在血液学背景下，先前也表明糖尿病是预测“动员不良”的一个因素，使患者暴露于用于自体干细胞移植的干细胞收集失败的风险增加。

从功能/机制的角度来看，已经证明 CXCL12/CXCR4 轴的损伤可能导致与糖尿病相关的骨髓干/祖细胞缺乏动员。 药物 AMD3100 / plerixafor (Mozobil ®) 是 CXCR4 的直接拮抗剂，可抑制将干细胞/祖细胞保持在骨髓内的细胞信号。 因此，AMD3100 / Plerixafor 可快速有效地动员骨髓干细胞。 从实验的角度来看，观察到糖尿病动物虽然对缺血和 G-CSF 诱导的动员没有反应，但对 AMD3100 / Plerixafor 诱导的动员有反应。 Mozobil 目前在意大利被批准用于多发性骨髓瘤或淋巴瘤患者的干细胞动员，以达到自体移植的目的，与 G-CSF 联合用于动员能力差的患者（参见 SmPC）。 现阶段，Mozobil 在糖尿病患者中诱导干/祖细胞动员的有效性尚未得到检验。

科学问题。 本研究的目的是评估与非糖尿病受试者相比，糖尿病患者的 CD34+ 细胞和 EPC 动员对 Mozobil 的反应是否存在差异。 目前，还没有用于研究人类骨髓功能的非侵入性方法。 该项目旨在评估 1 型或 2 型糖尿病患者响应外源性动员剂 AMD3100 /普乐沙福（Mozobil）从骨髓动员 CD34+ 细胞和 EPC 到外周的能力，与一组非-糖尿病患者。 虽然最近表明糖尿病患者对 G-CSF（非格司亭）诱导的动员没有反应，但研究人员在此假设糖尿病患者可以充分响应 Plerixafor 诱导的动员。

合理性和临床相关性。 据信继发于骨髓缺陷的干细胞/祖细胞的改变有助于临床糖尿病微血管病和大血管病的发展。 出于这个原因，探索导致糖尿病祖细胞缺陷的机制以及应对这一问题的可能策略具有重要意义。 来自动物、人类和流行病学研究的大量数据表明，糖尿病患者对 G-CSF 的动员反应受损。 因此，糖尿病干动员必须被视为“未满足的临床需求”。 另一方面，糖尿病动物模型的临床前实验数据表明，AMD3100/普乐沙福能够动员干细胞和祖细胞。 该项目的临床相关性在于有可能确定一种能够恢复糖尿病干细胞/祖细胞动员的治疗方法。 这可能对慢性糖尿病并发症（如微血管病和心血管疾病）产生有利影响。 事实上，从病理生理学的角度来看，这个项目是相关的，因为人们认为 EPC 应该可以预防糖尿病的血管并发症。 此外，从血液学的角度来看，意识到糖尿病患者对 G-CSF 反应低下而对 Plerixafor 反应充分将允许根据自体造血干细胞移植个体化动员方案。

预期的不良事件。 Mozobil 联合 G-CSF 治疗可能与轻度不良事件相关（参见 SmPC）。 与安慰剂 + G-CSF 相比，来自两项临床试验的患者使用 Mozobil + G-CSF 引起的 1-2 级不良反应数量显着增加：腹泻（37% 对 17%）、恶心（34% 对 22 %)、胀气（7% 对 3%）、注射部位反应（34% 对 10%）、头晕（11% 对 6%）。 没有报告 3-4 级的副作用。

在本研究中，Mozobil 将作为单一疗法给予，即不与 G-CSF 联合使用。 根据文献数据，此类治疗可能会出现轻微的不良事件：

• 在一项针对 20 名健康志愿者的研究中，报告了对 Mozobil sc 单一疗法治疗的 1 级副作用：痉挛或腹胀、胀气、口干。
• 在一项涉及 10 名接受 Mozobil sc 单一疗法治疗的健康志愿者的研究中，观察到以下轻微副作用（1 级）：注射部位出现红斑或瘙痒、头痛、口周感觉异常、恶心、腹部肿胀。
• 一项涉及 25 名接受 Mozobil sc 单一疗法治疗的健康供体的研究报告了以下 1 级（轻度）不良事件：头晕、恶心、胃肠胀气、注射部位不适或发热感、口周感觉异常、出汗、头部畸形。

基于这些数据，可以假设使用 Mozobil 单一疗法是安全的，预期的副作用是轻微的并且患者可以忍受。

此外，与几乎所有药物一样，Mozobil 可诱发过敏反应和过敏反应。