Мобилизация стволовых клеток с помощью плериксафора у пациентов с диабетом по сравнению с контрольной группой

Научная основа. Сахарный диабет связан с повышенной распространенностью и заболеваемостью сердечно-сосудистыми заболеваниями. Считается, что высокий сердечно-сосудистый риск при диабете объясняется неблагоприятным влиянием глюкозо- и липотоксичности на эндотелиальные клетки. Недавние данные показывают, что механизмы репарации эндотелия играют важную роль в определении целостности эндотелия и, следовательно, общего состояния сердечно-сосудистой системы. Данные нашей исследовательской группы показали, что клетки, участвующие в регенерации эндотелия и неоангиогенезе (включая клетки CD34+ и эндотелиальные клетки-предшественники, EPC), уменьшены в количестве и дисфункциональны у пациентов с сахарным диабетом. EPC принадлежат к популяции клеток CD34+ и определяются на основе коэкспрессии маркеров эндотелиального происхождения, таких как рецептор VEGF 2 (VEGFR2 или KDR). Эти клетки дополнительно повреждены у больных диабетом с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Считается, что эти изменения представляют собой одну из причин поражения сердечно-сосудистой системы при диабете.

Механизмы, лежащие в основе снижения EPC и других клеток-предшественников при диабете, до конца не изучены. В норме ЭПК находятся в костном мозге, и их циркулирующие уровни в периферической крови очень низки. В ответ на ишемическое повреждение или повреждение сосудов ЭПК мобилизуются из костного мозга в периферическую кровь. Данные, полученные на экспериментальных моделях сахарного диабета, свидетельствуют о нарушении мобилизации ЭПК из костного мозга в периферическое кровообращение в ответ на ишемию, что приводит к нарушению постишемических неоангиогенетических процессов. Аналогичные экспериментальные результаты были получены разными исследовательскими группами. Наши данные также показывают, что экспериментальный диабет снижает реакцию костного мозга на экзогенные мобилизующие агенты, такие как G-CSF и SCF. Другие клинические данные у людей нашей и других исследовательских групп подтверждают гипотезу о дефекте костного мозга у больных сахарным диабетом. В частности, диабет вызывает глубокие изменения микроокружения костного мозга, связанные с микроангиопатией и изменением ниши стволовых клеток. Эти результаты подтверждают исследование на мышиной модели сахарного диабета 1 типа, в котором впервые была идентифицирована специфическая форма микроангиопатии, вызывающая истощение клеток CD34+ и ЭПК в костном мозге.

Как следствие этого повреждения костного мозга наша исследовательская группа недавно показала, что мобилизация клеток CD34+ и фенотипов EPC сильно нарушена у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа.

Чтобы прийти к такому выводу, исследователи использовали тест резерва костного мозга путем введения низких доз человеческого рекомбинантного Г-КСФ (Филграстим). Исследование показало, что субмаксимальная стимуляция костного мозга способна выявить различия между диабетиками и недиабетиками и абсолютно безопасна, так как не имеет значительных побочных эффектов. В контексте гематологии ранее также было показано, что диабет является фактором, предсказывающим «плохую мобилизацию», подвергая пациентов повышенному риску неудачного сбора стволовых клеток для аутологичной трансплантации стволовых клеток.

С функциональной/механистической точки зрения было продемонстрировано, что нарушение оси CXCL12/CXCR4, вероятно, способствует отсутствию мобилизации стволовых клеток/клеток-предшественников костного мозга, связанных с диабетом. Препарат AMD3100/плериксафор (Mozobil®) является прямым антагонистом CXCR4 и ингибирует клеточный сигнал, удерживающий стволовые клетки/клетки-предшественники в костном мозге. По этой причине AMD3100/Plerixafor быстро эффективен для мобилизации стволовых клеток костного мозга. С экспериментальной точки зрения было замечено, что диабетические животные, хотя и не реагируют на мобилизацию, индуцированную ишемией и Г-КСФ, реагируют на мобилизацию, индуцированную AMD3100/плериксафором. Mozobil в настоящее время одобрен в Италии для мобилизации стволовых клеток у пациентов с множественной миеломой или лимфомой с целью аутотрансплантации в сочетании с G-CSF у пациентов с плохой подвижностью (см. ОПК). На данном этапе эффективность Мозобила в индукции мобилизации стволовых клеток/клеток-предшественников у больных сахарным диабетом еще не проверена.

Научный вопрос. Целью данного исследования является оценка наличия различий в мобилизации клеток CD34+ и ЭПК в ответ на Мозобил у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с субъектами без диабета. В настоящее время отсутствуют неинвазивные методы исследования функции костного мозга у человека. Этот проект направлен на оценку у пациентов с сахарным диабетом 1 или 2 типа способности мобилизовать CD34+ клетки и ЭПК из костного мозга на периферию в ответ на экзогенный мобилизующий агент AMD3100 / плериксафор (Мозобил) по сравнению с группой без -диабетические лица. Хотя недавно было показано, что больные диабетом не реагируют на мобилизацию, индуцированную Г-КСФ (Филграстим), исследователи в настоящем документе предполагают, что больные диабетом могут адекватно реагировать на мобилизацию, индуцированную плериксафором.

Правдоподобие и клиническая значимость. Считается, что изменения стволовых клеток/клеток-предшественников, вторичные по отношению к дефекту костного мозга, способствуют развитию клинической диабетической микроангиопатии и макроангиопатии. По этой причине представляет большой интерес изучение механизмов, вызывающих дефекты клеток-предшественников при диабете, и возможные стратегии борьбы с этим. Большое количество данных, полученных в результате исследований на животных, людях и эпидемиологических исследованиях, указывает на то, что мобилизующая реакция на G-CSF нарушена у пациентов с диабетом. Следовательно, мобилизацию ствола при диабете следует рассматривать как «неудовлетворенную клиническую потребность». С другой стороны, доклинические экспериментальные данные на животных моделях диабета указывают на то, что AMD3100/Plerixafor способен мобилизовать стволовые клетки и клетки-предшественники. Клиническая значимость проекта заключается в возможности определить лечение, способное восстановить мобилизацию стволовых/прогениторных клеток при диабете. Это может иметь благоприятные последствия для хронических диабетических осложнений, таких как микроангиопатия и сердечно-сосудистые заболевания. На самом деле этот проект актуален с патофизиологической точки зрения, так как считается, что ЭПК должна защищать от сосудистых осложнений сахарного диабета. Кроме того, с гематологической точки зрения, знание того, что пациенты с диабетом гипочувствительны к Г-КСФ, в то время как адекватно реагируют на плериксафор, позволит индивидуализировать протоколы мобилизации с учетом аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Ожидаемые нежелательные явления. Лечение препаратом Мозобил в комбинации с Г-КСФ может быть связано с легкими нежелательными явлениями (см. Инструкцию по применению). По сравнению с плацебо + Г-КСФ применение Мозобила + Г-КСФ у пациентов из двух клинических исследований вызывало значительно большее количество побочных реакций 1-2 степени: диарею (37% против 17%), тошноту (34% против 22%). %), метеоризм (7% против 3%), реакции в месте инъекции (34% против 10%), головокружение (11% против 6%). О побочных эффектах 3-4 степени не сообщалось.

В настоящем исследовании Мозобил будет назначаться в виде монотерапии, т.е. не в комбинации с Г-КСФ. Согласно литературным данным, нежелательные явления, которые можно ожидать при таком виде лечения, являются легкими:

• В исследовании с участием 20 здоровых добровольцев сообщалось о побочных эффектах 1 степени в ответ на монотерапию Мозобилом подкожно: судороги или вздутие живота, метеоризм, сухость во рту.
• В исследовании, в котором приняли участие 10 здоровых добровольцев, получавших монотерапию Мозобилом подкожно, наблюдались следующие легкие побочные эффекты (1 степень): эритема или зуд в месте инъекции, головная боль, периоральная парестезия, тошнота, вздутие живота.
• В исследовании, в котором приняли участие 25 здоровых доноров, получавших монотерапию Мозобилом подкожно, сообщалось о следующих нежелательных явлениях 1 степени (легкая): головокружение, тошнота, метеоризм, дискомфорт или ощущение тепла в месте инъекции, периоральные парестезии, потливость, головная боль.

На основании этих данных можно предположить, что применение монотерапии Мозобилом безопасно, а ожидаемые побочные эффекты слабо выражены и хорошо переносятся пациентом.

Кроме того, как и почти все препараты, Мозобил может вызывать аллергические реакции и анафилаксию.