Stamcelmobilisatie met Plerixafor bij diabetici versus controlepersonen

Wetenschappelijke achtergrond. Diabetes mellitus wordt in verband gebracht met een verhoogde prevalentie en incidentie van hart- en vaatziekten. Aangenomen wordt dat het hoge cardiovasculaire risico bij diabetes toe te schrijven is aan de nadelige effecten van glucotoxiciteit en lipotoxiciteit op endotheelcellen. Recente gegevens geven aan dat endotheelherstelmechanismen een belangrijke rol spelen bij het bepalen van de integriteit van het endotheel en daarmee de algehele gezondheid van het cardiovasculaire systeem. Gegevens van onze onderzoeksgroep toonden aan dat de cellen die betrokken zijn bij endotheliale regeneratie en neo-angiogenese (waaronder CD34+-cellen en endotheliale progenitorcellen, EPC) in aantal verminderd en disfunctioneel zijn bij patiënten met diabetes mellitus. EPC behoort tot de CD34+-celpopulatie en wordt gedefinieerd op basis van de co-expressie van markers van de endotheellijn, zoals VEGF-receptor 2 (VEGFR2 of KDR). Deze cellen zijn verder beschadigd bij diabetespatiënten met hart- en vaatziekten. Er wordt aangenomen dat deze veranderingen een van de oorzaken zijn van cardiovasculaire schade bij diabetes.

De mechanismen die ten grondslag liggen aan de afname van EPC en andere voorlopercellen bij diabetes worden niet volledig begrepen. Normaal gesproken bevinden EPC zich in het beenmerg en zijn hun circulerende niveaus in perifeer bloed erg laag. Als reactie op ischemisch letsel of vasculaire schade worden EPC's gemobiliseerd van het beenmerg naar het perifere bloed. Gegevens verkregen in experimentele modellen van diabetes mellitus duiden op een defect in EPC-mobilisatie van het beenmerg naar de perifere circulatie als reactie op ischemie, wat resulteert in een verslechtering van de post-ischemische neo-angiogenetische processen. Vergelijkbare experimentele resultaten werden verkregen door verschillende onderzoeksgroepen. Onze gegevens laten ook zien dat experimentele diabetes de mergrespons op exogene mobiliserende middelen zoals G-CSF en SCF vermindert. Andere klinische gegevens bij mensen van onze en andere onderzoeksgroepen bevestigen de hypothese van een defect in het beenmerg van patiënten met diabetes mellitus. In het bijzonder veroorzaakt diabetes ingrijpende veranderingen van de micro-omgeving van het beenmerg geassocieerd met microangiopathie en verandering van de niche van de stamcellen. Deze resultaten bevestigen een studie in het muismodel van diabetes type 1, waarin voor het eerst een specifieke vorm van microangiopathie werd geïdentificeerd die uitputting van CD34+-cellen en EPC in het beenmerg veroorzaakt.

Als gevolg van deze beenmergbeschadiging heeft onze onderzoeksgroep onlangs aangetoond dat de mobilisatie van CD34+-cellen en EPC-fenotypes zeer gebrekkig is bij patiënten met diabetes mellitus type 1 en 2.

Om tot deze conclusie te komen, gebruikten de onderzoekers een test van de beenmergreserve door toediening van een lage dosis humaan recombinant G-CSF (Filgrastim). De studie toonde aan dat een submaximale beenmergstimulatie verschillen tussen diabetici en niet-diabetici kan benadrukken en absoluut veilig is, aangezien er geen significante bijwerkingen zijn. In een hematologische context werd eerder ook aangetoond dat diabetes een voorspellende factor is voor "slechte mobilisatie", waardoor patiënten worden blootgesteld aan een verhoogd risico op falende stamcelverzameling voor autologe stamceltransplantatie.

Vanuit een functioneel/mechanisch standpunt is aangetoond dat een verslechtering van de CXCL12/CXCR4-as waarschijnlijk bijdraagt ​​aan het gebrek aan mobilisatie van beenmergstamcellen/voorlopercellen geassocieerd met diabetes. Het medicijn AMD3100 / plerixafor (Mozobil ®) is een directe antagonist van CXCR4 en remt het cellulaire signaal dat stamcellen / voorlopercellen in het beenmerg vasthoudt. Om deze reden is AMD3100 / Plerixafor snel effectief voor de mobilisatie van beenmergstamcellen. Vanuit een experimenteel oogpunt werd waargenomen dat diabetische dieren, hoewel ze niet reageren op mobilisatie geïnduceerd door ischemie en G-CSF, reageren op mobilisatie geïnduceerd door AMD3100/Plerixafor. Mozobil is momenteel in Italië goedgekeurd voor stamcelmobilisatie bij patiënten met multipel myeloom of lymfoom met het oog op autotransplantatie, in combinatie met G-CSF, bij slecht mobiliserende patiënten (zie SmPC). In dit stadium is de effectiviteit van Mozobil bij het induceren van mobilisatie van stam-/voorlopercellen bij diabetespatiënten nog niet getest.

Wetenschappelijke vraag. Het doel van deze studie is om te beoordelen of er verschillen zijn in de mobilisatie van CD34+-cellen en EPC als reactie op Mozobil bij patiënten met diabetes mellitus in vergelijking met proefpersonen zonder diabetes. Momenteel zijn er geen niet-invasieve methoden voor de studie van de beenmergfunctie bij mensen. Dit project heeft tot doel bij patiënten met diabetes mellitus type 1 of type 2 het vermogen te evalueren om CD34+-cellen en EPC van het beenmerg naar de periferie te mobiliseren als reactie op het exogene mobiliserende middel AMD3100 / plerixafor (Mozobil), vergeleken met een groep niet -diabetici. Hoewel onlangs is aangetoond dat diabetespatiënten niet reageren op mobilisatie geïnduceerd door G-CSF (Filgrastim), veronderstellen de onderzoekers hierin dat diabetespatiënten adequaat kunnen reageren op mobilisatie geïnduceerd door Plerixafor.

Plausibiliteit en klinische relevantie. Aangenomen wordt dat veranderingen van stam-/voorlopercellen secundair aan een beenmergdefect bijdragen aan de ontwikkeling van klinische diabetische microangiopathie en macroangiopathie. Om deze reden is het van groot belang om de mechanismen te onderzoeken die een progenitorceldefect veroorzaken bij diabetes en de mogelijke strategieën om hiermee om te gaan. Een schat aan gegevens afkomstig van dier-, mens- en epidemiologische studies geeft aan dat de mobiliserende respons op G-CSF is aangetast bij diabetespatiënten. Daarom moet stengelmobilisatie bij diabetes worden beschouwd als een "onvervulde klinische behoefte". Aan de andere kant geven preklinische experimentele gegevens in diermodellen van diabetes aan dat AMD3100 / Plerixafor in staat is om stam- en progenitorcellen te mobiliseren. De klinische relevantie van het project ligt in de mogelijkheid om een ​​behandeling te identificeren die de mobilisatie van stamcellen/voorlopercellen bij diabetes kan herstellen. Dit kan gunstige gevolgen hebben voor chronische diabetische complicaties, zoals microangiopathie en hart- en vaatziekten. In feite is dit project relevant vanuit pathofysiologisch oogpunt, aangezien wordt aangenomen dat EPC bescherming zou moeten bieden tegen vasculaire complicaties van diabetes. Bovendien, vanuit een hematologisch standpunt, zou het mogelijk zijn om de mobilisatieprotocollen te individualiseren met het oog op een autologe hematopoëtische stamceltransplantatie, als men zich ervan bewust is dat diabetespatiënten hyporeageren op G-CSF terwijl ze adequaat reageren op Plerixafor.

Verwachte bijwerkingen. Behandeling met Mozobil in combinatie met G-CSF kan gepaard gaan met milde bijwerkingen (zie SmPC). Vergeleken met placebo + G-CSF veroorzaakte het gebruik van Mozobil + G-CSF bij patiënten uit twee klinische onderzoeken een significant hoger aantal bijwerkingen van graad 1-2: diarree (37% vs. 17%), misselijkheid (34% vs. %), winderigheid (7% versus 3%), reacties op de injectieplaats (34% versus 10%), duizeligheid (11% versus 6%). Er werden geen bijwerkingen van graad 3-4 gemeld.

In de huidige studie zal Mozobil als monotherapie worden gegeven, dus niet in combinatie met G-CSF. Op basis van gegevens uit de literatuur zijn de bijwerkingen die bij dit type behandeling kunnen worden verwacht mild:

• In een onderzoek onder 20 gezonde vrijwilligers werden bijwerkingen van graad 1 gemeld als reactie op een monotherapiebehandeling met Mozobil sc: krampen of een opgeblazen gevoel, winderigheid, droge mond.
• In een studie waarbij 10 gezonde vrijwilligers betrokken waren die met Mozobil sc monotherapie werden behandeld, werden de volgende milde bijwerkingen waargenomen (graad 1): erytheem of jeuk op de injectieplaats, hoofdpijn, periorale paresthesie, misselijkheid, zwelling van de buik.
• Een studie waarbij 25 gezonde donoren betrokken waren die met Mozobil sc-monotherapie werden behandeld, meldde de volgende bijwerkingen van graad 1 (licht): duizeligheid, misselijkheid, winderigheid, ongemak of gevoel van warmte op de injectieplaats, periorale paresthesieën, zweten, cephalea.

Op basis van deze gegevens kan worden aangenomen dat het gebruik van Mozobil als monotherapie veilig is en dat de verwachte bijwerkingen mild en verdraagbaar zijn voor de patiënt.

Bovendien kan Mozobil, zoals met bijna alle geneesmiddelen, allergische reacties en anafylaxie veroorzaken.