Mobilisation des cellules souches avec Plerixafor chez les sujets diabétiques par rapport aux sujets témoins

Contexte scientifique. Le diabète sucré est associé à une prévalence et une incidence accrues des maladies cardiovasculaires. On pense que le risque cardiovasculaire élevé dans le diabète est attribuable aux effets indésirables de la glucotoxicité et de la lipotoxicité sur les cellules endothéliales. Des données récentes indiquent que les mécanismes de réparation endothéliale jouent un rôle important dans la détermination de l'intégrité de l'endothélium et donc de la santé globale du système cardiovasculaire. Les données de notre groupe de recherche ont démontré que les cellules impliquées dans la régénération endothéliale et la néo-angiogenèse (y compris les cellules CD34+ et les cellules progénitrices endothéliales, EPC) sont réduites en nombre et dysfonctionnelles chez les patients atteints de diabète sucré. Les EPC appartiennent à la population de cellules CD34+ et sont définies sur la base de la co-expression de marqueurs de la lignée endothéliale, tels que le récepteur 2 du VEGF (VEGFR2 ou KDR). Ces cellules sont encore plus altérées chez les patients diabétiques atteints de maladies cardiovasculaires. On pense que ces changements représentent l'une des causes des dommages cardiovasculaires chez les diabétiques.

Les mécanismes sous-jacents à la diminution de l'EPC et d'autres cellules progénitrices dans le diabète ne sont pas entièrement compris. Normalement, les EPC résident dans la moelle osseuse et leurs taux circulants dans le sang périphérique sont très bas. En réponse à une lésion ischémique ou à une lésion vasculaire, les EPC sont mobilisées de la moelle osseuse vers le sang périphérique. Les données obtenues dans des modèles expérimentaux de diabète sucré indiquent un défaut de mobilisation des CPE de la moelle osseuse vers la circulation périphérique en réponse à l'ischémie, ce qui entraîne une altération des processus néo-angiogénétiques post-ischémiques. Des résultats expérimentaux similaires ont été obtenus par différents groupes de recherche. Nos données montrent également que le diabète expérimental réduit la réponse de la moelle aux agents mobilisateurs exogènes tels que le G-CSF et le SCF. D'autres données cliniques chez l'homme de notre groupe de recherche et d'autres confirment l'hypothèse d'un défaut de la moelle osseuse des patients atteints de diabète sucré. En particulier, le diabète provoque des altérations profondes du microenvironnement de la moelle osseuse associées à une microangiopathie et une altération de la niche des cellules souches. Ces résultats confirment une étude dans le modèle murin du diabète de type 1, dans laquelle il a été pour la première fois identifié une forme spécifique de microangiopathie provoquant une déplétion des cellules CD34+ et EPC dans la moelle osseuse.

En conséquence de ces lésions de la moelle osseuse, notre groupe de recherche a récemment montré que la mobilisation des cellules CD34+ et des phénotypes EPC est profondément défectueuse chez les patients atteints de diabète de type 1 et 2.

Pour parvenir à cette conclusion, les chercheurs ont utilisé un test de réserve de moelle osseuse en administrant une faible dose de G-CSF recombinant humain (Filgrastim). L'étude a montré qu'une stimulation sous-maximale de la moelle est capable de mettre en évidence les différences entre les diabétiques et les non-diabétiques et est absolument sans danger, car il n'y a pas eu d'effets secondaires significatifs. Dans un contexte hématologique, il a également été montré précédemment que le diabète est un facteur prédictif de "mauvaise mobilisation" exposant les patients à un risque accru d'échec du prélèvement de cellules souches en vue d'une autogreffe de cellules souches.

D'un point de vue fonctionnel/mécaniste, il a été démontré qu'une altération de l'axe CXCL12/CXCR4 contribue probablement au manque de mobilisation des cellules souches/progénitrices de la moelle osseuse associées au diabète. Le médicament AMD3100/plerixafor (Mozobil®) est un antagoniste direct du CXCR4 et inhibe le signal cellulaire en maintenant les cellules souches/progénitrices dans la moelle osseuse. Pour cette raison, AMD3100 / Plerixafor est rapidement efficace pour la mobilisation des cellules souches de la moelle osseuse. D'un point de vue expérimental, il a été observé que les animaux diabétiques, bien que non réactifs à la mobilisation induite par l'ischémie et le G-CSF, sont réactifs à la mobilisation induite par AMD3100/Plérixafor. Mozobil est actuellement approuvé en Italie pour la mobilisation des cellules souches chez les patients atteints de myélome multiple ou de lymphome à des fins d'autogreffe, en association avec le G-CSF, chez les patients peu mobilisateurs (voir RCP). A ce stade, l'efficacité de Mozobil pour induire la mobilisation des cellules souches/progénitrices chez les patients diabétiques n'a pas encore été testée.

Question scientifique. L'objectif de cette étude est d'évaluer s'il existe des différences dans la mobilisation des cellules CD34+ et de l'EPC en réponse au Mozobil chez les patients atteints de diabète sucré par rapport aux sujets non diabétiques. Actuellement, il n'existe pas de méthodes non invasives pour l'étude de la fonction de la moelle osseuse chez l'homme. Ce projet vise à évaluer chez des patients atteints de diabète sucré de type 1 ou de type 2 la capacité à mobiliser les cellules CD34+ et l'EPC de la moelle osseuse vers la périphérie en réponse à l'agent mobilisateur exogène AMD3100 / plerixafor (Mozobil), par rapport à un groupe de non -personnes diabétiques. Bien qu'il ait été récemment démontré que les patients diabétiques ne répondent pas à la mobilisation induite par le G-CSF (Filgrastim), les chercheurs émettent ici l'hypothèse que les patients diabétiques peuvent répondre de manière adéquate à la mobilisation induite par le Plerixafor.

Plausibilité et pertinence clinique. On pense que les altérations des cellules souches/progénitrices secondaires à une anomalie de la moelle osseuse contribuent au développement de la microangiopathie et de la macroangiopathie diabétiques cliniques. Pour cette raison, il est très intéressant d'explorer les mécanismes à l'origine des défauts des cellules progénitrices dans le diabète et les stratégies possibles pour y faire face. De nombreuses données provenant d'études animales, humaines et épidémiologiques indiquent que la réponse mobilisatrice au G-CSF est altérée chez les patients diabétiques. Par conséquent, la mobilisation de la tige dans le diabète doit être considérée comme un "besoin clinique non satisfait". D'autre part, des données expérimentales précliniques dans des modèles animaux de diabète indiquent que AMD3100 / Plerixafor est capable de mobiliser des cellules souches et progénitrices. La pertinence clinique du projet réside dans la possibilité d'identifier un traitement capable de restaurer la mobilisation des cellules souches/progénitrices dans le diabète. Cela peut avoir des implications favorables pour les complications chroniques du diabète, telles que la microangiopathie et les maladies cardiovasculaires. En fait, ce projet est pertinent d'un point de vue physiopathologique, car on pense que la CPE devrait protéger contre les complications vasculaires du diabète. De plus, d'un point de vue hématologique, être conscient que les patients diabétiques sont hyporéactifs au G-CSF tout en répondant adéquatement au Plerixafor permettrait d'individualiser les protocoles de mobilisation en vue d'une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

Événements indésirables attendus. Le traitement par Mozobil en association avec le G-CSF peut être associé à des événements indésirables légers (voir RCP). Par rapport au placebo + G-CSF, l'utilisation de Mozobil + G-CSF chez les patients de deux essais cliniques a induit un nombre significativement plus élevé d'effets indésirables de grade 1-2 : diarrhée (37 % contre 17 %), nausées (34 % contre 22 %), flatulences (7 % contre 3 %), réactions au site d'injection (34 % contre 10 %), étourdissements (11 % contre 6 %). Aucun effet secondaire de grade 3-4 n'a été signalé.

Dans la présente étude, Mozobil sera administré en monothérapie, c'est-à-dire non en association avec le G-CSF. D'après les données de la littérature, les événements indésirables auxquels on peut s'attendre avec ce type de traitement sont légers :

• Dans une étude portant sur 20 volontaires sains, des effets indésirables de grade 1 ont été rapportés en réponse à un traitement en monothérapie par Mozobil sc : crampes ou ballonnements, flatulences, bouche sèche.
• Dans une étude portant sur 10 volontaires sains traités par Mozobil sc en monothérapie, les effets indésirables légers suivants ont été observés (grade 1) : érythème ou démangeaisons au site d'injection, céphalées, paresthésie périorale, nausées, gonflement abdominal.
• Une étude portant sur 25 donneurs sains traités par Mozobil sc en monothérapie a rapporté les effets indésirables suivants de grade 1 (légers) : étourdissements, nausées, flatulences, inconfort ou sensation de chaleur au site d'injection, paresthésies péribuccales, transpiration, céphalées.

Sur la base de ces données, on peut supposer que l'utilisation de Mozobil en monothérapie est sûre et que les effets secondaires attendus sont légers et tolérables pour le patient.

De plus, comme presque tous les médicaments, Mozobil peut induire des réactions allergiques et une anaphylaxie.