Stamcellsmobilisering med plerixafor hos diabetiker kontra kontrollpersoner

Vetenskaplig bakgrund. Diabetes mellitus är förknippat med en ökad prevalens och incidens av hjärt-kärlsjukdomar. Man tror att den höga kardiovaskulära risken vid diabetes beror på de skadliga effekterna av glukotoxicitet och lipotoxicitet på endotelceller. Nya data indikerar att endotelreparationsmekanismer spelar en viktig roll för att bestämma endotelets integritet och därmed den globala hälsan hos det kardiovaskulära systemet. Data från vår forskargrupp visade att cellerna som är involverade i endotelregenerering och neo-angiogenes (inklusive CD34+-celler och endotelceller, EPC) är reducerade i antal och dysfunktionella hos patienter med diabetes mellitus. EPC tillhör CD34+-cellpopulationen och definieras baserat på samuttrycket av markörer av endotellinje, såsom VEGF-receptor 2 (VEGFR2 eller KDR). Dessa celler är ytterligare försämrade hos diabetespatienter med hjärt-kärlsjukdom. Man tror att dessa förändringar representerar en av orsakerna till kardiovaskulär skada vid diabetes.

Mekanismerna bakom minskningen av EPC och andra progenitorceller vid diabetes är inte helt klarlagda. Normalt finns EPC i benmärgen och deras cirkulerande nivåer i perifert blod är mycket låga. Som svar på ischemisk skada eller vaskulär skada mobiliseras EPC från benmärgen till perifert blod. Data erhållna i experimentella modeller av diabetes mellitus indikerar en defekt i EPC-mobilisering från benmärgen till den perifera cirkulationen som svar på ischemi, vilket resulterar i en försämring av de post-ischemiska neo-angiogenetiska processerna. Liknande experimentella resultat erhölls av olika forskargrupper. Våra data visar också att experimentell diabetes minskar märgsvaret på exogena mobiliserande medel som G-CSF och SCF. Andra kliniska data på människor från våra och andra forskargrupper bekräftar hypotesen om en defekt i benmärgen hos patienter med diabetes mellitus. I synnerhet orsakar diabetes djupgående förändringar av benmärgsmikromiljön i samband med mikroangiopati och förändring av stamcellsnisch. Dessa resultat bekräftar en studie i musmodellen av typ 1-diabetes, där man för första gången identifierade en specifik form av mikroangiopati som orsakade utarmning av CD34+-celler och EPC i benmärgen.

Som en konsekvens av denna benmärgsskada har vår forskargrupp nyligen visat att mobiliseringen av CD34+-celler och EPC-fenotyper är djupt defekt hos patienter med typ 1 och typ 2 diabetes mellitus.

För att nå denna slutsats använde utredarna ett test av benmärgsreserv genom att administrera lågdos humant rekombinant G-CSF (Filgrastim). Studien visade att en sub-maximal märgstimulering kan belysa skillnader mellan diabetiker och icke-diabetiker och är absolut säker, eftersom det inte har förekommit några signifikanta biverkningar. I ett hematologiskt sammanhang har det också tidigare visat sig att diabetes är en faktor som förutsäger "dålig mobilisering" som utsätter patienter för en ökad risk för misslyckad stamcellsinsamling för autolog stamcellstransplantation.

Ur en funktionell/mekanistisk synvinkel har det visats att en försämring av CXCL12/CXCR4-axeln sannolikt bidrar till bristen på mobilisering av benmärgsstam-/progenitorceller associerade med diabetes. Läkemedlet AMD3100 / plerixafor (Mozobil ®) är en direkt antagonist av CXCR4 och hämmar den cellulära signalen som håller stam-/förfäderceller i benmärgen. Av denna anledning är AMD3100 / Plerixafor snabbt effektivt för mobilisering av benmärgsstamceller. Ur en experimentell synvinkel observerades det att diabetiska djur, även om de inte reagerar på mobilisering inducerad av ischemi och G-CSF, är känsliga för mobilisering inducerad av AMD3100/Plerixafor. Mozobil är för närvarande godkänt i Italien för stamcellsmobilisering hos patienter med multipelt myelom eller lymfom för autotransplantation, i kombination med G-CSF, hos dåligt mobiliserande patienter (se produktresumén). I detta skede har Mozobils effektivitet för att inducera mobilisering av stam-/faderceller hos diabetespatienter ännu inte testats.

Vetenskaplig fråga. Syftet med denna studie är att bedöma om det finns skillnader i mobiliseringen av CD34+-celler och EPC som svar på Mozobil hos patienter med diabetes mellitus jämfört med patienter utan diabetes. För närvarande finns det inga icke-invasiva metoder för att studera benmärgsfunktion hos människor. Detta projekt syftar till att hos patienter med typ 1 eller typ 2 diabetes mellitus utvärdera förmågan att mobilisera CD34+-celler och EPC från benmärgen till periferin som svar på det exogena mobiliserande medlet AMD3100/plerixafor (Mozobil), jämfört med en grupp icke -diabetiker. Även om det nyligen har visats att diabetespatienter inte svarar på mobilisering inducerad av G-CSF (Filgrastim), antar utredarna häri att diabetespatienter kan svara adekvat på mobilisering inducerad av Plerixafor.

Plausibilitet och klinisk relevans. Man tror att förändringar av stam-/progenitorceller sekundärt till en benmärgsdefekt bidrar till utvecklingen av klinisk diabetisk mikroangiopati och makroangiopati. Av denna anledning är det av stort intresse att utforska mekanismerna som orsakar en progenitorcellsdefekter vid diabetes och möjliga strategier för att hantera detta. En mängd data från djur-, human- och epidemiologiska studier indikerar att det mobiliserande svaret på G-CSF är försämrat hos diabetespatienter. Därför måste stammobilisering vid diabetes betraktas som ett "ouppfyllt kliniskt behov". Å andra sidan indikerar prekliniska experimentella data i djurmodeller för diabetes att AMD3100/Plerixafor kan mobilisera stam- och progenitorceller. Projektets kliniska relevans ligger i möjligheten att identifiera en behandling som kan återställa stam-/fadercellsmobilisering vid diabetes. Detta kan ha gynnsamma konsekvenser för kroniska diabetiska komplikationer, såsom mikroangiopati och hjärt-kärlsjukdomar. Faktum är att detta projekt är relevant ur en patofysiologisk synvinkel, eftersom man tror att EPC ska skydda mot vaskulära komplikationer av diabetes. Dessutom, ur hematologisk synvinkel, skulle vara medveten om att diabetespatienter är hyporesponsiva på G-CSF samtidigt som de svarar adekvat på Plerixafor göra det möjligt att individualisera mobiliseringsprotokoll med tanke på en autolog hematopoetisk stamcellstransplantation.

Förväntade biverkningar. Behandling med Mozobil i kombination med G-CSF kan vara associerad med lindriga biverkningar (se produktresumén). Jämfört med placebo + G-CSF inducerade användningen av Mozobil + G-CSF hos patienter från två kliniska prövningar ett signifikant högre antal biverkningar av grad 1-2: diarré (37 % vs 17 %), illamående (34 % vs 22). %), flatulens (7% vs 3%), reaktioner på injektionsstället (34% vs 10%), yrsel (11% vs 6%). Inga biverkningar av grad 3-4 rapporterades.

I den aktuella studien kommer Mozobil ges som monoterapi, dvs inte i kombination med G-CSF. Baserat på litteraturdata är biverkningar som kan förväntas med denna typ av behandling milda:

• I en studie med 20 friska frivilliga rapporterades biverkningar av grad 1 som svar på en monoterapibehandling med Mozobil sc: kramper eller uppblåsthet, flatulens, muntorrhet.
• I en studie som involverade 10 friska frivilliga som behandlades med Mozobil sc monoterapi observerades följande milda biverkningar (grad 1): erytem eller klåda på injektionsstället, huvudvärk, perioral parestesi, illamående, buksvullnad.
• En studie som involverade 25 friska donatorer som behandlades med Mozobil sc monoterapi rapporterade följande biverkningar av grad 1 (lindriga): yrsel, illamående, flatulens, obehag eller värmekänsla på injektionsstället, perioral parestesier, svettning, cephalea.

Baserat på dessa data kan det antas att användningen av Mozobil monoterapi är säker och förväntade biverkningar är milda och tolererbara för patienten.

Dessutom, som med nästan alla läkemedel, kan Mozobil framkalla allergiska reaktioner och anafylaxi.