Mobilizacja komórek macierzystych za pomocą pleryksaforu u pacjentów z cukrzycą w porównaniu z grupą kontrolną

Tło naukowe. Cukrzyca jest związana ze zwiększoną chorobowością i zapadalnością na choroby układu krążenia. Uważa się, że wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe w cukrzycy można przypisać niekorzystnemu wpływowi glukotoksyczności i lipotoksyczności na komórki śródbłonka. Ostatnie dane wskazują, że mechanizmy naprawy śródbłonka odgrywają ważną rolę w określaniu integralności śródbłonka, a tym samym globalnego zdrowia układu sercowo-naczyniowego. Dane z naszej grupy badawczej wykazały, że komórki zaangażowane w regenerację śródbłonka i neoangiogenezę (w tym komórki CD34+ i komórki progenitorowe śródbłonka, EPC) są zmniejszone i dysfunkcyjne u pacjentów z cukrzycą. EPC należą do populacji komórek CD34+ i są definiowane na podstawie koekspresji markerów linii śródbłonka, takich jak receptor 2 VEGF (VEGFR2 lub KDR). Komórki te są dodatkowo upośledzone u pacjentów z cukrzycą i chorobami układu krążenia. Uważa się, że zmiany te stanowią jedną z przyczyn uszkodzeń układu sercowo-naczyniowego w cukrzycy.

Mechanizmy leżące u podstaw spadku EPC i innych komórek progenitorowych w cukrzycy nie są w pełni poznane. Zwykle EPC znajdują się w szpiku kostnym, a ich poziom we krwi obwodowej jest bardzo niski. W odpowiedzi na uszkodzenie niedokrwienne lub uszkodzenie naczyń, EPC są mobilizowane ze szpiku kostnego do krwi obwodowej. Dane uzyskane w eksperymentalnych modelach cukrzycy wskazują na defekt mobilizacji EPC ze szpiku kostnego do krążenia obwodowego w odpowiedzi na niedokrwienie, co skutkuje upośledzeniem poniedokrwiennych procesów neoangiogenezy. Podobne wyniki eksperymentalne uzyskały różne grupy badawcze. Nasze dane pokazują również, że eksperymentalna cukrzyca zmniejsza odpowiedź szpiku na egzogenne czynniki mobilizujące, takie jak G-CSF i SCF. Inne dane kliniczne u ludzi z naszej i innych grup badawczych potwierdzają hipotezę defektu szpiku kostnego pacjentów z cukrzycą. W szczególności cukrzyca powoduje głębokie zmiany mikrośrodowiska szpiku kostnego związane z mikroangiopatią i zmianą niszy komórek macierzystych. Wyniki te potwierdzają badania na mysim modelu cukrzycy typu 1, w których po raz pierwszy zidentyfikowano specyficzną postać mikroangiopatii powodującą ubytek komórek CD34+ i EPC w szpiku kostnym.

W wyniku tego uszkodzenia szpiku kostnego nasza grupa badawcza wykazała ostatnio, że mobilizacja komórek CD34 + i fenotypów EPC jest głęboko wadliwa u pacjentów z cukrzycą typu 1 i 2.

Aby dojść do tego wniosku, badacze wykorzystali test rezerwy szpiku kostnego, podając małą dawkę ludzkiego rekombinowanego G-CSF (filgrastym). Badanie wykazało, że submaksymalna stymulacja szpiku jest w stanie uwydatnić różnice między cukrzykami i osobami bez cukrzycy i jest całkowicie bezpieczna, ponieważ nie wystąpiły żadne znaczące skutki uboczne. W kontekście hematologii wykazano również wcześniej, że cukrzyca jest czynnikiem predykcyjnym „słabej mobilizacji”, narażającej pacjentów na zwiększone ryzyko niepowodzenia pobierania komórek macierzystych do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych.

Z funkcjonalnego/mechanistycznego punktu widzenia wykazano, że upośledzenie osi CXCL12/CXCR4 prawdopodobnie przyczynia się do braku mobilizacji komórek macierzystych/progenitorowych szpiku kostnego związanego z cukrzycą. Lek AMD3100 / pleryksafor (Mozobil ®) jest bezpośrednim antagonistą CXCR4 i hamuje sygnał komórkowy utrzymujący komórki macierzyste/progenitorowe w obrębie szpiku kostnego. Z tego powodu AMD3100 / Plerixafor jest szybko skuteczny w mobilizacji komórek macierzystych szpiku kostnego. Z eksperymentalnego punktu widzenia zaobserwowano, że zwierzęta z cukrzycą, chociaż nie reagują na mobilizację wywołaną przez niedokrwienie i G-CSF, reagują na mobilizację wywołaną przez AMD3100/Plerixafor. Mozobil jest obecnie zarejestrowany we Włoszech do mobilizacji komórek macierzystych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub chłoniakiem w celu autotransplantacji, w skojarzeniu z G-CSF, u pacjentów słabo mobilizujących (patrz ChPL). Na tym etapie skuteczność leku Mozobil w indukowaniu mobilizacji komórek macierzystych/progenitorowych u pacjentów z cukrzycą nie została jeszcze zbadana.

Pytanie naukowe. Celem tego badania jest ocena, czy istnieją różnice w mobilizacji komórek CD34+ i EPC w odpowiedzi na Mozobil u pacjentów z cukrzycą w porównaniu z osobami bez cukrzycy. Obecnie nie ma nieinwazyjnych metod badania funkcji szpiku kostnego u ludzi. Celem tego projektu jest ocena u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub 2 zdolności do mobilizacji komórek CD34+ i EPC ze szpiku kostnego na obwód w odpowiedzi na egzogenny środek mobilizujący AMD3100 / pleryksafor (Mozobil), w porównaniu z grupą nie -osoby z cukrzycą. Chociaż ostatnio wykazano, że pacjenci z cukrzycą nie reagują na mobilizację wywołaną przez G-CSF (filgrastim), badacze stawiają tutaj hipotezę, że pacjenci z cukrzycą mogą odpowiednio reagować na mobilizację wywołaną przez pleryksafor.

Wiarygodność i znaczenie kliniczne. Uważa się, że zmiany komórek macierzystych/progenitorowych wtórne do defektu szpiku kostnego przyczyniają się do rozwoju klinicznej mikroangiopatii i makroangiopatii cukrzycowej. Z tego powodu bardzo interesujące jest zbadanie mechanizmów powodujących defekty komórek progenitorowych w cukrzycy i możliwych strategii radzenia sobie z tym problemem. Bogactwo danych pochodzących z badań na zwierzętach, ludziach i epidemiologicznych wskazuje, że odpowiedź mobilizująca na G-CSF jest upośledzona u pacjentów z cukrzycą. Dlatego mobilizację trzpienia w cukrzycy należy uznać za „niezaspokojoną potrzebę kliniczną”. Z drugiej strony przedkliniczne dane eksperymentalne na zwierzęcych modelach cukrzycy wskazują, że AMD3100 / Plerixafor jest w stanie mobilizować komórki macierzyste i progenitorowe. Znaczenie kliniczne projektu polega na możliwości zidentyfikowania leczenia zdolnego do przywrócenia mobilizacji komórek macierzystych/progenitorowych w cukrzycy. Może to mieć korzystny wpływ na przewlekłe powikłania cukrzycowe, takie jak mikroangiopatia i choroby sercowo-naczyniowe. W rzeczywistości projekt ten jest istotny z patofizjologicznego punktu widzenia, ponieważ uważa się, że EPC powinna chronić przed naczyniowymi powikłaniami cukrzycy. Ponadto, z hematologicznego punktu widzenia, świadomość, że pacjenci z cukrzycą słabo reagują na G-CSF, podczas gdy odpowiadają odpowiednio na pleryksafor, umożliwiłaby zindywidualizowanie protokołów mobilizacji pod kątem autologicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.

Oczekiwane zdarzenia niepożądane. Leczenie produktem Mozobil w skojarzeniu z G-CSF może wiązać się z łagodnymi zdarzeniami niepożądanymi (patrz ChPL). W porównaniu z placebo + G-CSF, stosowanie Mozobil + G-CSF u pacjentów z dwóch badań klinicznych wywołało znacznie większą liczbę działań niepożądanych stopnia 1-2: biegunka (37% vs 17%), nudności (34% vs 22 %), wzdęcia (7% vs 3%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (34% vs 10%), zawroty głowy (11% vs 6%). Nie zgłoszono działań niepożądanych stopnia 3-4.

W niniejszym badaniu Mozobil będzie podawany w monoterapii, tj. nie w połączeniu z G-CSF. Na podstawie danych z piśmiennictwa działania niepożądane, których można się spodziewać po tego typu leczeniu, są łagodne:

• W badaniu z udziałem 20 zdrowych ochotników zgłaszano działania niepożądane 1. stopnia w odpowiedzi na leczenie Mozobil sc w monoterapii: skurcze lub wzdęcia, wzdęcia, suchość w jamie ustnej.
• W badaniu z udziałem 10 zdrowych ochotników leczonych Mozobil sc w monoterapii obserwowano następujące łagodne działania niepożądane (stopień 1): rumień lub swędzenie w miejscu wstrzyknięcia, ból głowy, parestezje okołoustne, nudności, obrzęk brzucha.
• W badaniu z udziałem 25 zdrowych dawców leczonych Mozobil sc w monoterapii odnotowano następujące działania niepożądane stopnia 1 (łagodne): zawroty głowy, nudności, wzdęcia, dyskomfort lub uczucie ciepła w miejscu wstrzyknięcia, parestezje okołoustne, pocenie się, ból głowy.

Na podstawie tych danych można przyjąć, że stosowanie Mozobilu w monoterapii jest bezpieczne, a spodziewane działania niepożądane są łagodne i tolerowane przez pacjenta.

Ponadto, podobnie jak prawie wszystkie leki, Mozobil może wywoływać reakcje alergiczne i wstrząs anafilaktyczny.