Stamcellemobilisering med plerixafor hos diabetikere vs kontrollpersoner

Vitenskapelig bakgrunn. Diabetes mellitus er assosiert med økt prevalens og forekomst av hjerte- og karsykdommer. Det antas at den høye kardiovaskulære risikoen ved diabetes kan tilskrives de uheldige effektene av glukotoksisitet og lipotoksisitet på endotelceller. Nyere data indikerer at endotelreparasjonsmekanismer spiller en viktig rolle i å bestemme integriteten til endotelet og dermed den globale helsen til det kardiovaskulære systemet. Data fra vår forskningsgruppe viste at cellene involvert i endotelregenerering og neo-angiogenese (inkludert CD34+-celler og endotel-progenitorceller, EPC) er redusert i antall og dysfunksjonelle hos pasienter med diabetes mellitus. EPC tilhører CD34+-cellepopulasjonen og er definert basert på samuttrykk av endotelavstamningsmarkører, slik som VEGF-reseptor 2 (VEGFR2 eller KDR). Disse cellene er ytterligere svekket hos diabetespasienter med hjerte- og karsykdommer. Det antas at disse endringene representerer en av årsakene til kardiovaskulær skade ved diabetes.

Mekanismene som ligger til grunn for reduksjonen av EPC og andre stamceller i diabetes er ikke fullt ut forstått. Normalt ligger EPC i benmargen, og deres sirkulasjonsnivåer i perifert blod er svært lave. Som svar på iskemisk skade eller vaskulær skade, mobiliseres EPC fra benmargen til perifert blod. Data innhentet i eksperimentelle modeller av diabetes mellitus indikerer en defekt i EPC-mobilisering fra benmargen til den perifere sirkulasjonen som respons på iskemi, noe som resulterer i en svekkelse av de post-iskemiske neo-angiogenetiske prosessene. Lignende eksperimentelle resultater ble oppnådd av forskjellige forskningsgrupper. Våre data viser også at eksperimentell diabetes reduserer margresponsen på eksogene mobiliserende midler som G-CSF og SCF. Andre kliniske data på mennesker fra våre og andre forskningsgrupper bekrefter hypotesen om en defekt i benmargen hos pasienter med diabetes mellitus. Spesielt forårsaker diabetes dyptgripende endringer i benmargens mikromiljø assosiert med mikroangiopati og endring av stamcelles nisje. Disse resultatene bekrefter en studie i musemodellen for type 1 diabetes, der det for første gang ble identifisert en spesifikk form for mikroangiopati som forårsaker uttømming av CD34+-celler og EPC i benmargen.

Som en konsekvens av denne benmargsskaden har forskningsgruppen vår nylig vist at mobiliseringen av CD34+-celler og EPC-fenotyper er dypt defekt hos pasienter med type 1 og 2 diabetes mellitus.

For å komme til denne konklusjonen brukte etterforskerne en test av benmargsreserve ved å administrere lavdose human rekombinant G-CSF (Filgrastim). Studien viste at en submaksimal margstimulering er i stand til å fremheve forskjeller mellom diabetikere og ikke-diabetikere og er absolutt trygg, siden det ikke har vært noen signifikante bivirkninger. I hematologisk sammenheng ble det også tidligere vist at diabetes er en faktor som predikerer "dårlig mobilisering" som utsetter pasienter for økt risiko for sviktende stamcelleinnsamling for autolog stamcelletransplantasjon.

Fra et funksjonelt/mekanistisk ståsted har det blitt påvist at en svekkelse av CXCL12/CXCR4-aksen sannsynligvis bidrar til mangel på mobilisering av benmargsstam-/progenitorceller assosiert med diabetes. Legemidlet AMD3100 / plerixafor (Mozobil ®) er en direkte antagonist av CXCR4 og hemmer det cellulære signalet som holder stam-/stamceller i benmargen. Av denne grunn er AMD3100 / Plerixafor raskt effektivt for mobilisering av benmargsstamceller. Fra et eksperimentelt synspunkt ble det observert at diabetiske dyr, selv om de ikke reagerer på mobilisering indusert av iskemi og G-CSF, reagerer på mobilisering indusert av AMD3100 / Plerixafor. Mozobil er for tiden godkjent i Italia for stamcellemobilisering hos pasienter med multippelt myelom eller lymfom for autotransplantasjon, i kombinasjon med G-CSF, hos dårlig mobiliserende pasienter (se SmPC). På dette stadiet er effektiviteten til Mozobil for å indusere mobilisering av stam-/stamceller hos diabetespasienter ennå ikke testet.

Vitenskapelig spørsmål. Målet med denne studien er å vurdere om det er forskjeller i mobilisering av CD34+-celler og EPC som respons på Mozobil hos pasienter med diabetes mellitus sammenlignet med personer uten diabetes. Foreløpig er det ingen ikke-invasive metoder for studier av benmargsfunksjon hos mennesker. Dette prosjektet tar sikte på å evaluere hos pasienter med type 1 eller type 2 diabetes mellitus evnen til å mobilisere CD34+ celler og EPC fra benmargen til periferien som respons på det eksogene mobiliserende middelet AMD3100 / plerixafor (Mozobil), sammenlignet med en gruppe ikke - diabetikere. Selv om det nylig har blitt vist at diabetespasienter ikke reagerer på mobilisering indusert av G-CSF (Filgrastim), antar etterforskerne her at diabetespasienter kan reagere adekvat på mobilisering indusert av Plerixafor.

Plausibilitet og klinisk relevans. Det antas at endringer av stam-/stamceller sekundært til en benmargsdefekt bidrar til utviklingen av klinisk diabetisk mikroangiopati og makroangiopati. Av denne grunn er det av stor interesse å utforske mekanismene som forårsaker en progenitorcelle defekter i diabetes og mulige strategier for å takle dette. Et vell av data fra dyre-, menneske- og epidemiologiske studier indikerer at den mobiliserende responsen på G-CSF er svekket hos diabetespasienter. Derfor må stammobilisering ved diabetes betraktes som et "udekket klinisk behov". På den andre siden indikerer prekliniske eksperimentelle data i dyremodeller for diabetes at AMD3100 / Plerixafor er i stand til å mobilisere stam- og stamceller. Den kliniske relevansen til prosjektet ligger i muligheten til å identifisere en behandling som kan gjenopprette stam-/stamcellemobilisering ved diabetes. Dette kan ha gunstige implikasjoner for kroniske diabetiske komplikasjoner, som mikroangiopati og hjerte- og karsykdommer. Faktisk er dette prosjektet relevant fra et patofysiologisk synspunkt, siden det antas at EPC skal beskytte mot vaskulære komplikasjoner av diabetes. Videre, fra et hematologisk synspunkt, vil det å være klar over at diabetespasienter er hyporesponsive på G-CSF mens de reagerer adekvat på Plerixafor, tillate individualisering av mobiliseringsprotokoller med tanke på en autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon.

Forventede uønskede hendelser. Behandling med Mozobil i kombinasjon med G-CSF kan være assosiert med milde bivirkninger (se preparatomtalen). Sammenlignet med placebo + G-CSF, induserte bruken av Mozobil + G-CSF hos pasienter fra to kliniske studier et betydelig høyere antall grad 1-2 bivirkninger: diaré (37 % vs 17 %), kvalme (34 % vs 22 %), flatulens (7 % vs 3 %), reaksjoner på injeksjonsstedet (34 % vs 10 %), svimmelhet (11 % vs 6 %). Ingen bivirkninger av grad 3-4 ble rapportert.

I denne studien vil Mozobil gis som monoterapi, dvs. ikke i kombinasjon med G-CSF. Basert på litteraturdata er bivirkninger som kan forventes med denne typen behandling milde:

• I en studie med 20 friske frivillige ble det rapportert bivirkninger av grad 1 som svar på en monoterapibehandling med Mozobil sc: kramper eller oppblåsthet, flatulens, munntørrhet.
• I en studie som involverte 10 friske frivillige behandlet med Mozobil sc monoterapi, ble følgende milde bivirkninger observert (grad 1): erytem eller kløe på injeksjonsstedet, hodepine, perioral parestesi, kvalme, hevelse i magen.
• En studie som involverte 25 friske donorer behandlet med Mozobil sc monoterapi rapporterte følgende bivirkninger av grad 1 (mild): svimmelhet, kvalme, flatulens, ubehag eller varmefølelse på injeksjonsstedet, periorale parestesier, svette, cephalea.

På grunnlag av disse dataene kan det antas at bruk av Mozobil monoterapi er trygg og forventede bivirkninger er milde og tolerable for pasienten.

I tillegg, som med nesten alle legemidler, kan Mozobil indusere allergiske reaksjoner og anafylaksi.