Movilización de células madre con plerixafor en sujetos diabéticos frente a controles

Antecedentes científicos. La diabetes mellitus se asocia con una mayor prevalencia e incidencia de enfermedades cardiovasculares. Se cree que el alto riesgo cardiovascular en la diabetes es atribuible a los efectos adversos de la glucotoxicidad y la lipotoxicidad en las células endoteliales. Datos recientes indican que los mecanismos de reparación endotelial juegan un papel importante en la determinación de la integridad del endotelio y, por lo tanto, de la salud global del sistema cardiovascular. Los datos de nuestro grupo de investigación demostraron que las células involucradas en la regeneración endotelial y la neoangiogénesis (incluidas las células CD34+ y las células progenitoras endoteliales, EPC) se reducen en número y son disfuncionales en pacientes con diabetes mellitus. Las EPC pertenecen a la población de células CD34+ y se definen en función de la coexpresión de marcadores de linaje endotelial, como el receptor 2 de VEGF (VEGFR2 o KDR). Estas células se deterioran aún más en pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular. Se cree que estos cambios representan una de las causas del daño cardiovascular en la diabetes.

Los mecanismos subyacentes a la disminución de EPC y otras células progenitoras en la diabetes no se conocen por completo. Normalmente, las EPC residen en la médula ósea y sus niveles circulantes en sangre periférica son muy bajos. En respuesta a una lesión isquémica o daño vascular, las EPC se movilizan desde la médula ósea hacia la sangre periférica. Los datos obtenidos en modelos experimentales de diabetes mellitus indican un defecto en la movilización de EPC desde la médula ósea a la circulación periférica en respuesta a la isquemia, lo que se traduce en un deterioro de los procesos neoangiogenéticos postisquémicos. Resultados experimentales similares fueron obtenidos por diferentes grupos de investigación. Nuestros datos también muestran que la diabetes experimental reduce la respuesta de la médula a agentes movilizadores exógenos como G-CSF y SCF. Otros datos clínicos en humanos de nuestro y otros grupos de investigación confirman la hipótesis de un defecto en la médula ósea de los pacientes con diabetes mellitus. En particular, la diabetes provoca profundas alteraciones del microambiente de la médula ósea asociadas a microangiopatía y alteración del nicho de células madre. Estos resultados confirman un estudio en el modelo de ratón de diabetes tipo 1, en el que se identificó por primera vez una forma específica de microangiopatía que causa el agotamiento de las células CD34+ y EPC en la médula ósea.

Como consecuencia de este daño en la médula ósea, nuestro grupo de investigación ha demostrado recientemente que la movilización de células CD34+ y fenotipos EPC es profundamente defectuosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y 2.

Para llegar a esta conclusión, los investigadores utilizaron una prueba de reserva de médula ósea mediante la administración de dosis bajas de G-CSF recombinante humano (Filgrastim). El estudio demostró que una estimulación medular submáxima es capaz de resaltar las diferencias entre diabéticos y no diabéticos y es absolutamente segura, ya que no ha habido efectos secundarios significativos. En un contexto de hematología, también se demostró previamente que la diabetes es un factor predictivo de "movilización deficiente" que expone a los pacientes a un mayor riesgo de fallar en la recolección de células madre para el trasplante autólogo de células madre.

Desde un punto de vista funcional/mecanicista, se ha demostrado que un deterioro del eje CXCL12/CXCR4 probablemente contribuye a la falta de movilización de las células madre/progenitoras de la médula ósea asociadas con la diabetes. El fármaco AMD3100/plerixafor (Mozobil ®) es un antagonista directo de CXCR4 e inhibe la señal celular manteniendo las células madre/progenitoras dentro de la médula ósea. Por este motivo, AMD3100 / Plerixafor es rápidamente eficaz para la movilización de células madre de la médula ósea. Desde un punto de vista experimental, se observó que los animales diabéticos, aunque no responden a la movilización inducida por isquemia y G-CSF, sí responden a la movilización inducida por AMD3100/Plerixafor. Mozobil está actualmente aprobado en Italia para la movilización de células madre en pacientes con mieloma múltiple o linfoma con fines de autotrasplante, en combinación con G-CSF, en pacientes con poca movilización (consulte la ficha técnica). En esta etapa, aún no se ha probado la eficacia de Mozobil para inducir la movilización de células madre/progenitoras en pacientes diabéticos.

Cuestión científica. El objetivo de este estudio es evaluar si existen diferencias en la movilización de células CD34+ y EPC en respuesta a Mozobil en pacientes con diabetes mellitus en comparación con sujetos sin diabetes. Actualmente, no existen métodos no invasivos para el estudio de la función de la médula ósea en humanos. Este proyecto tiene como objetivo evaluar en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 la capacidad de movilizar células CD34+ y EPC desde la médula ósea a la periferia en respuesta al agente movilizador exógeno AMD3100/plerixafor (Mozobil), en comparación con un grupo de no -individuos diabéticos. Si bien se ha demostrado recientemente que los pacientes diabéticos no responden a la movilización inducida por G-CSF (Filgrastim), los investigadores del presente documento plantean la hipótesis de que los pacientes diabéticos pueden responder adecuadamente a la movilización inducida por Plerixafor.

Plausibilidad y relevancia clínica. Se cree que las alteraciones de las células madre/progenitoras secundarias a un defecto de la médula ósea contribuyen al desarrollo de microangiopatía y macroangiopatía diabéticas clínicas. Por esta razón, es de gran interés explorar los mecanismos que causan los defectos de una célula progenitora en la diabetes y las posibles estrategias para hacerle frente. Una gran cantidad de datos provenientes de estudios en animales, humanos y epidemiológicos indican que la respuesta de movilización al G-CSF está alterada en pacientes diabéticos. Por lo tanto, la movilización de tallos en la diabetes debe considerarse una "necesidad clínica no satisfecha". Por otro lado, los datos experimentales preclínicos en modelos animales de diabetes indican que AMD3100 / Plerixafor es capaz de movilizar células madre y progenitoras. La relevancia clínica del proyecto radica en la posibilidad de identificar un tratamiento capaz de restaurar la movilización de células madre/progenitoras en diabetes. Esto puede tener implicaciones favorables para las complicaciones diabéticas crónicas, como la microangiopatía y las enfermedades cardiovasculares. De hecho, este proyecto es relevante desde el punto de vista fisiopatológico, ya que se cree que la EPC debería proteger frente a las complicaciones vasculares de la diabetes. Además, desde un punto de vista hematológico, conocer que los pacientes diabéticos son hiporreactivos a G-CSF y responden adecuadamente a Plerixafor permitiría individualizar los protocolos de movilización de cara a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.

Eventos adversos esperados. El tratamiento con Mozobil en combinación con G-CSF puede estar asociado con eventos adversos leves (ver Ficha Técnica). En comparación con placebo + G-CSF, el uso de Mozobil + G-CSF en pacientes de dos ensayos clínicos indujo un número significativamente mayor de reacciones adversas de grado 1-2: diarrea (37 % frente a 17 %), náuseas (34 % frente a 22 %), flatulencia (7 % frente a 3 %), reacciones en el lugar de la inyección (34 % frente a 10 %), mareos (11 % frente a 6 %). No se informaron efectos secundarios de grado 3-4.

En el presente estudio, Mozobil se administrará como monoterapia, es decir, no en combinación con G-CSF. Según los datos de la literatura, los eventos adversos que se pueden esperar con este tipo de tratamiento son leves:

• En un estudio de 20 voluntarios sanos, se informaron efectos secundarios de grado 1 en respuesta a un tratamiento de monoterapia con Mozobil sc: calambres o hinchazón, flatulencia, sequedad de boca.
• En un estudio en el que participaron 10 voluntarios sanos tratados con la monoterapia de Mozobil sc, se observaron los siguientes efectos secundarios leves (grado 1): eritema o picazón en el lugar de la inyección, dolor de cabeza, parestesia perioral, náuseas, hinchazón abdominal.
• Un estudio que involucró a 25 donantes sanos tratados con monoterapia Mozobil sc notificó los siguientes eventos adversos de grado 1 (leve): mareos, náuseas, flatulencia, malestar o sensación de calor en el lugar de la inyección, parestesias periorales, sudoración, cefalea.

Sobre la base de estos datos, se puede suponer que el uso de la monoterapia con Mozobil es seguro y que los efectos secundarios esperados son leves y tolerables para el paciente.

Además, como ocurre con casi todos los medicamentos, Mozobil puede inducir reacciones alérgicas y anafilaxia.