難治性または再発多発性骨髄腫におけるベンダムスチンおよびデキサメタゾンとの併用でのカルフィルゾミブ

多発性骨髄腫 (MM) は、最も一般的な血液疾患の 1 つであり、同種造血幹細胞移植という選択肢は依然として不治の病です。

自家幹細胞移植や、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドマイドなどの新しい化合物が実施されていますが、これらの治療法に再発または難治性の患者に対する代替治療法が緊急に必要とされています。 さらに、患者は、ボルテゾミブが投与されたときの神経毒性などにより、以前の治療の毒性によって、有効な薬物をさらに使用することができなくなることがよくあります。 しかし、ボルテゾミブとは対照的に、治験薬のカーフィルゾミブはプロテアソームを不可逆的にブロックし、オフターゲット酵素に対して最小限の活性を示し、独特の毒性プロファイルでより持続的なプロテアソーム阻害をもたらします [1-3]。 カーフィルゾミブは、重度の前治療を受けた MM 患者を対象とした第 II 相試験で有望な単剤活性を示しました (全体の応答率 24% [4])。 リンパ性悪性腫瘍で実質的な活性を持つ別の薬剤はベンダムスチンで、慢性リンパ性白血病 (CLL) [5] および非ホジキンリンパ腫 (NHL) [6] でクロラムブシルよりも優れていることが最近発見されました。 多発性骨髄腫では、ベンダムスチンとプレドニゾン (BP) の併用は、完全寛解率、治療失敗までの時間、および生活の質に関して、メルファランおよびプレドニゾン (MP) よりも優れていました [7]。

したがって、アルキル化剤であるベンダムスチンは、最近ヨーロッパで NHL、CLL、および MM の認可を受けました。 ベンダムスチンの追加は、ボルテゾミブが従来の用量および高用量設定でアルキル化剤メルファランの臨床活性を増強したという観察[9-10]と一致して、制度的治療アルゴリズム[8]でボルテゾミブ耐性を克服することができた. したがって、再発性および難治性のMM患者において臨床的な相乗効果を得るために、両方の薬剤を組み合わせる理論的根拠があるようです。

研究の目的

第一目的：

• カーフィルゾミブ、ベンダムスチン、およびデキサメタゾン (CBd) の関連の用量制限毒性 (DLT) および最大耐用量 (MTD) (第 Ib 相)。
• CBd 関連で非常に良好な部分応答 (VGPR) またはそれ以上の割合を決定します。

副次的な目的:

• CBd 完了後の全奏効率 (ORR) を決定する
• CBd 完了後の無増悪生存期間 (PFS) を決定する
• 最良の反応の時点を決定する
• 進行までの時間 (TTP) を決定する
• 無病生存率 (DFS) を決定する
• 応答期間 (DOR) を決定する
• 次の治療までの時間を決定する (TTNT)
• 全生存期間 (OS) を決定する
• 予後因子 (B2-ミクログロブリン、C 反応性タンパク質、FISH によって決定される細胞遺伝学的異常) で定義された患者の特定のサブグループで、腫瘍反応と生存率が有意に変化する可能性があるかどうかを判断します。 . さまざまなセンターから最大 68 人の患者が登録されます。 包含基準
• 18歳以上の患者。
• -治験責任医師の意見では、患者はプロトコル要件を順守する意思があり、順守することができます。
• 患者は、通常の医療の一部ではない研究関連の手順を実施する前に、自発的な書面によるインフォームドコンセントを与えています。同意は、将来の医療を損なうことなくいつでも撤回できることを理解しています。
• -女性患者は、閉経後または外科的に不妊化されているか、研究期間中異性愛者の性交を継続的に控えているか、少なくとも1つの非常に効果的な方法と1つの追加の効果的な方法を同時に使用する意思があるカーフィルゾミブとベンダムスチンの治療を開始する 4 週間前、カーフィルゾミブとベンダムスチンの治療中、およびカーフィルゾミブとベンダムスチンの治療を中止してから少なくとも 4 週間。 非常に効果的な方法は、ホルモン避妊薬（経口避妊薬、注射、インプラント）、子宮内避妊器具、卵管結紮、パートナーの精管切除です。 その他の効果的な方法は、コンドーム、横隔膜、子宮頸管キャップです。 出産の可能性がある女性は、カーフィルゾミブとベンダムスチン療法を開始する前に、2 回の妊娠検査で陰性でなければなりません (感度が 50 mU/mL 以上)。 最初の妊娠検査はカーフィルゾミブとベンダムスチン療法を開始する 10 ～ 14 日前に、2 回目は 24 時間以内に実施する必要があります。 研究療法の最初の 4 週間の妊娠検査は毎週実施する必要があり、その後は月経周期が規則的な場合は 4 週間ごと、月経周期が不規則な場合は 2 週間ごとに実施する必要があります。
• -男性患者は、避妊のための許容される方法（すなわち、コンドームまたは禁欲）を使用することに同意します 研究期間中および研究療法を中止してから6か月間。
• -2つ以上の治療レジメンが失敗した後の再発または/および難治性の多発性骨髄腫の患者（以前のボルテゾミブは許可されています）。
• -患者は次のように定義される測定可能な疾患を持っています：定量化可能な血清モノクローナルタンパク質（Mタンパク質）値（一般的に、Mタンパク質の0.5 g / dL以上）、および該当する場合は> 200の尿中軽鎖排泄mg/24 時間。 オリゴまたは非分泌性 MM の患者の場合、臨床検査または該当する X 線写真 (すなわち、 MRI、CT-スキャン) または異常な遊離軽鎖比 (n.v.: 0.26-1.65)。 利益結果の解釈を最大化するために、この研究に入院した患者の 10% 未満が遊離軽鎖のみのオリゴまたは非分泌型 MM であると予想されます。
• -患者のカルノフスキーパフォーマンスステータスは60％以上です。
• -患者の平均余命は6か月を超えています。

• 患者は、ベースラインの14日前（サイクル1の1日目、治験薬投与前）に以下の臨床検査値を示します。

  • 薬物投与前14日以内の血小板数≧70×109/L（骨髄への骨髄腫の関与が50％を超える場合は≧50×109/L）。
  • -成長因子を使用しない絶対好中球数（ANC）≥1 x 109 / L。
  • 補正血清カルシウム ≤14 mg/dL (3.5 mmol/L)。
  • アラニントランスアミナーゼ (ALT): ULN の 3 倍以下。
  • 総ビリルビン：ULNの2倍以下。
  • -計算または測定されたクレアチニンクリアランスが15 mL /分以上（または、代替血清クレアチニンとして<2 mg / dL）。
  • LVEF≧40%。 2-D 経胸壁心エコー図 (ECHO) が好ましい評価方法です。 ECHO が利用できない場合は、Multigated Acquisition Scan (MUGA) を使用できます (ドイツでは適用されません)。 除外基準
• 妊娠中または授乳中の女性
• -患者は活動性の感染性肝炎タイプBまたはCまたはHIVを持っています。
• -活動性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会[NYHA]クラスIIIからIV）、症候性虚血、または従来の介入では制御できない伝導異常のある患者。
• -末梢神経障害（PN）> CTCAEグレード2およびグレード2以上の痛みを伴うPN（グレード2の痛みを伴うPNの患者の除外に違いがあります）。
• -Captisol（carfilzomibを可溶化するために使用されるシクロデキストリン誘導体）に対するアレルギーの既往歴
• -高用量デキサメタゾンに対する不耐症の既知の病歴
• -すべての抗凝固および抗血小板オプションに対する過敏症、抗ウイルス薬、または既存の肺または心臓障害による水分補給に対する不耐性を含む、必要な併用薬または支持療法のいずれかに対する禁忌。
• -ベースライン前の14日以内に胸腔穿刺を必要とする胸水または腹水を必要とする被験者。
• -患者は、研究者の意見では、患者の毒性のリスクを高める他の臨床的に重要な病気を患っています。
• -過去5年以内に以前の悪性腫瘍を患った患者（皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、または子宮頸部または乳房の上皮内癌、またはグリーソンスコアが安定した7未満の限局性前立腺癌を除く）。 治療前期間には、研究登録時に実施されるスクリーニング訪問が含まれます。 研究に参加するための書面によるインフォームドコンセントを提供した後、患者は研究の適格性について評価されます。 スクリーニング期間には、上記の包含基準の利用可能性が含まれます。 治療期間には、8コースのCBdの投与が含まれます。 治療の毒性を評価するために、患者は予定された各カーフィルゾミブ投与時に研究センターの訪問に参加します。 応答は、各サイクル後に評価されます。 患者が少なくとも安定疾患（SD）を達成した場合、維持期間は8コースの終わりに始まり、進行または不耐性で停止します。 患者は、予定されている各カーフィルゾミブ投与時に研究センターの訪問に参加します。

応答は、各サイクル後に評価されます。 維持治療の予想期間の中央値は約 1 年です。 LTFU 期間は、確認された進行性疾患 (PD) の発症後に開始されます。 すべての患者は、LTFU 期間中、3 か月ごとに電話または診療所での生存を追跡する必要があります。 研究治療 患者は、治療前期間のスクリーニング訪問が終了するとすぐに、CBdによる野蛮な治療を開始します。 患者は8回のCBdサイクルを受けます。 フェーズ I 研究のフェーズ I の部分では、次の用量レベルのカーフィルゾミブとベンダムスチンがデキサメタゾンの一定用量で研究されます: レベル -2 カーフィルゾミブ = 20 mg/m2その後、サイクル 1 の 8、9、15、16 日目に 27 mg/m2、その後のすべての用量では、1、2、8、9、15、16 日目に 1 日 1 回 27 mg/m2、その後 13 日間の休薬期間 ( 17日目から28日目）。 ベンダムスチン = 28 日ごとに 1、8 日目に 50 mg/m2 デキサメタゾン = 28 日ごとに 1、2、8、9、15、16、22、23 日目に 20 mg。 レベル -1 カーフィルゾミブ = 20 mg/m2 を 1 日 1 回、サイクル 1 の 1、2 日目にのみ静注、続いてサイクル 1 の 8、9、15、16 日目に 27 mg/m2、その後のすべての用量で 27 mg/m2 を 1 日 1 回1、2、8、9、15、16日目に、その後13日間の休息期間（17日目から28日目）が続きます。 ベンダムスチン = 28 日ごとに 1、8 日目に 60 mg/m2 デキサメタゾン = 28 日ごとに 1、2、8、9、15、16、22、23 日目に 20 mg . レベル 0 カーフィルゾミブ = サイクル 1 の 1、2 日目に 20 mg/m2 を 1 日 1 回静注、その後サイクル 1 の 8、9、15、16 日目に 27 mg/m2 を 1 日 1 回静注、その後は 27 mg/m2 を 1 日 1 回静注1、2、8、9、15、16日目に、その後13日間の休息期間（17日目から28日目）が続きます。 ベンダムスチン = 1、8 日目に 70 mg/m2、28 日ごと デキサメタゾン = 1、2、8、9、15、16、22、23 日目に 20 mg。 レベル +1 カーフィルゾミブ = サイクル 1 の 1、2 日目に 1 日 1 回 20 mg/m2 IV、その後サイクル 1 の 8、9、15、16 日目に 36 mg/m2 のみ、その後のすべての用量で 36 mg/m2 IV 1、2、8、9、15、16日目に1日1回、その後13日間の休薬期間（17日目から28日目）が続きます。 ベンダムスチン = 1、8 日目に 70 mg/m2、28 日ごと デキサメタゾン = 1、2、8、9、15、16、22、23 日目に 20 mg。 レベル +2 カーフィルゾミブ = 20 mg/m2 を 1 日 1 回、サイクル 1 の 1、2 日目にのみ IV、続いて 45 mg/m2 をサイクル 1 の 8、9、15、16 日目に、その後のすべての用量で 45 mg/m2 IV 1、2、8、9、15、16日目に1日1回、その後13日間の休薬期間（17日目から28日目）が続きます。 ベンダムスチン = 1、8 日目に 70 mg/m2、28 日ごと デキサメタゾン = 1、2、8、9、15、16、22、23 日目に 20 mg。 患者は、副作用の評価とDLTの観察のために、最初の2サイクルの治療中に観察されます。

用量漸増は以下のように進行する：

• 3人の患者が用量レベル0で入力されます。
• 3 人のいずれも DLT を経験していない場合は、用量漸増を継続します。
• 3 人の患者のうちの 1 人が DLT を経験した場合、さらに 3 人の患者がこのコホートに追加されます (最大 6)。
• 任意の投与量で 3 人中 2 人の患者が DLT を経験した場合、MTD を超えており、MTD は 6 人中 1 人未満の患者が DLT を経験した前の投与量になります。 線量レベル 0 が許容されない場合、次のレベルはレベル -1 になります。
• それ以上の患者が DLT (1/6) を経験しなければ、用量漸増を継続します。
• 2 人の患者が DLT を経験した場合 (6 人中 2 人)、MTD を超えており、MTD は 6 人中 1 人未満の患者が DLT を経験した以前の用量になります。 フェーズ II 研究の第 2 部では、第 Ib 相で優れた用量レベルがない場合、CBd 関連の MTD (または MTD が観察されない場合は用量レベル 2 の用量) を投与します。応答率と臨床効果を評価するために、50人の連続した患者。 メンテナンス期間

8回のコースが終了すると、メンテナンスフェーズが開始されます。 患者は以下を受け取ります：

カーフィルゾミブ = 1、2、15、16 日目に 27 mg/m2 IV、その後 13 日間の休薬期間 (17 日から 28 日)。 デキサメタゾン = 1、2、8、9、15、16、22、23 日目に 20 mg。 患者はPDまたは不耐性で停止されます。 研究のエンドポイント

主要エンドポイント:

すべての患者は、治療目的（ITT）分析に含まれます。

DLT は次のように定義されます。

• -以下を除くCTCAEグレード3以上の非血液学的イベント：

  1. 対症療法に反応する吐き気または嘔吐。

• -7日以上続くグレード4の好中球減少症。
• 好中球減少症を除くグレード4の血液毒性
• -発熱38.5°Cおよび/または抗生物質または抗真菌治療を必要とする感染症を伴うグレード3〜4の好中球減少症として定義される発熱性好中球減少症の発症。 有害事象を定義する DLT の評価は、国立がん研究所の有害事象共通用語基準（CTCAE バージョン 4.0）に従って、第 2 サイクルの完了後に実施されます（フェーズ Ib のみ）。 International Myeloma Working Groupの基準に従って、提案されたレジメンに従ってVGPRを考慮することにより、有効性が評価されます。

二次エンドポイント:

• ORR を決定します。
• PFS を決定します。
• 最良の応答の時点を決定します。
• TTP を決定します。
• DFS を決定します。
• DOR を決定します。
• TTNT を決定します。
• OS を決定します。 予後因子 (β2-ミクログロブリン、C 反応性タンパク質 (CRP)、細胞遺伝学的異常、または以前の治療) で定義された患者の特定のサブグループで、腫瘍の反応と生存率が大幅に変化する可能性があるかどうかを判断します。 統計的方法 研究の最初の部分 (フェーズ I) のサンプルサイズは、CBd 用量レベル -1/+2 を仮定したグループが最小 3 人の患者と最大 6 人の患者で構成されるというシナリオに基づいています。 これにより、募集される患者の最大数として、合計18人の患者がもたらされます。 研究の第 2 部 (第 II 相) のサンプルサイズは、有効性が事前に定義された興味のない反応率よりも低い場合に備えて、早期停止規則を使用して、2 段階のサイモン第 II 相設計に従って推定されました。 20% (p0) の VGPR 率は有望ではないと見なされ (H0)、40% (p1) の VGPR 率は興味深いと見なされます。タイプ I (α) エラーの確率は 0.05 に設定され、タイプ II (β) エラーは 0.20 に設定されます。 第 1 段階では、13 人の患者が発生します。 ステージ I で 3 つ以下の応答が観察される場合、試験は無益で中止されます。 それ以外の場合、第 2 段階で 30 人の追加患者が発生します。第 II 段階の終わりまでに 12 人以下の反応が観察される場合、それ以上の調査は保証されません。 この設計では、H0 が真である場合、登録患者数の期待値は 43 になり、早期終了の確率は 74.7% になります。 患者の 10 ～ 15% がフォローアップできなかったと仮定すると、適切なサンプル サイズは 50 人の患者になります。 したがって、両方のフェーズで募集される患者の最大総数は 68 人になります。

学習期間:

約5年

合計サンプルサイズ:

最大 68 人の患者

治験薬供給業者:

ムンディファーマ インターナショナル オニキス ファーマシューティカルズ