Carfilzomib i kombinasjon med bendamustin og deksametason ved refraktær eller residiverende myelomatose

Multippelt myelom (MM) er en av de vanligste hematologiske sykdommene og i tillegg til muligheten for allogen stamcelletransplantasjon forblir uhelbredelig.

Selv om autolog stamcelletransplantasjon og nye forbindelser som bortezomib, thalidomid og lenalidomid er implementert, er behandlingsalternativer hos pasienter som får tilbakefall eller er refraktære overfor disse behandlingene påtrengende behov. I tillegg er pasienter ofte kompromittert av toksisiteten til tidligere behandlinger som ikke tillater videre bruk av aktive legemidler, for eksempel på grunn av nevrotoksisitet når bortezomib ble gitt. I motsetning til bortezomib blokkerer imidlertid det undersøkende stoffet carfilzomib, proteasomet irreversibelt og viser minimal aktivitet mot off-target enzymer som fører til mer vedvarende proteasomhemming med en særegen toksisitetsprofil [1-3]. Carfilzomib hadde lovende enkeltmiddelaktivitet i en fase II-studie med tungt forbehandlede MM-pasienter (total responsrate 24 % [4]). Et annet medikament med betydelig aktivitet i lymfoide maligniteter er bendamustin, som nylig ble funnet å være overlegen klorambucil ved kronisk lymfatisk leukemi (KLL) [5] så vel som ved non-Hodgkins lymfomer (NHL)[6]. Ved multippelt myelom var bendamustin kombinert med prednison (BP) overlegen melfalan og prednison (MP) så langt som fullstendig remisjonsrate, tid til behandlingssvikt og livskvalitet [7].

Derfor ble bendamustine, et alkyleringsmiddel, nylig lisensiert i Europa for NHL, CLL og MM. Tilsetningen av bendamustin var i stand til å overvinne bortezomib-resistens i en institusjonell behandlingsalgoritme [8] i tråd med observasjonen av at bortezomib økte den kliniske aktiviteten til alkylatoren melfalan i konvensjonelle doser så vel som i høydosesetting [9-10]. Dermed ser det ut til å være en begrunnelse for å kombinere begge legemidlene for å oppnå klinisk synergistisk aktivitet hos residiverende og refraktære MM-pasienter.

STUDIEMÅL

Hovedmål:

• Den dosebegrensende toksisiteten (DLT) og den maksimale tolererte dosen (MTD) av karfilzomib, bendamustin og deksametason (CBd) assosiasjonen (fase Ib).
• Bestem frekvensen av svært god partiell respons (VGPR) eller mer med CBd-assosiasjonen: en VGPR-rate på 20 % (p0) anses som ikke lovende (H0) og en 40 % (p1) som interessant (fase II).

Sekundære mål:

• Bestem den samlede responsraten (ORR) etter fullføring av CBd
• Bestem progresjonsfri overlevelse (PFS) etter fullføring av CBd
• Bestem tidspunktet for beste respons
• Bestem tiden til progresjon (TTP)
• Bestem sykdomsfri overlevelse (DFS)
• Bestem varigheten av responsen (DOR)
• Bestem tiden til neste behandling (TTNT)
• Bestem den totale overlevelsen (OS)
• Bestem om tumorrespons og overlevelse kan endre seg betydelig i bestemte undergrupper av pasienter definert på prognostiske faktorer (B2-mikroglobulin, C-reaktivt protein, cytogenetiske abnormiteter som bestemt av FISH) STUDIEBEFOLKNING Residiverende eller refraktært myelomatose etter svikt i to eller flere behandlingsregimer . Opptil 68 pasienter vil bli registrert fra forskjellige sentre. INKLUSJONSKRITERIER
• Pasient ≥ 18 år.
• Pasienten er, etter utrederens(e) mening, villig og i stand til å overholde protokollkravene.
• Pasienten har gitt frivillig skriftlig informert samtykke før utførelse av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av normal medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker deres fremtidige medisinske behandling.
• Kvinnelige pasienter er enten postmenopausal eller kirurgisk sterilisert eller begår fortsatt avholdenhet fra heteroseksuelt samleie i løpet av studiens varighet eller er villig til å bruke to prevensjonsmetoder, én svært effektiv metode og én ekstra effektiv metode samtidig, minst 4 uker før oppstart av behandling med karfilzomib og bendamustin, under behandling med karfilzomib og bendamustin og i minst 4 uker etter avsluttet behandling med karfilzomib og bendamustin. Svært effektive metoder er hormonelle prevensjonsmidler (p-piller, injeksjoner og implantater), intrauterin enhet, tubal ligering og partnerens vasektomi. Ytterligere effektive metoder er kondom, membran og cervical cap. Kvinner i fertil alder må ha to negative graviditetstester (sensitivitet minst 50 mIU/ml) før behandling med karfilzomib og bendamustin starter. Den første graviditetstesten må utføres 10 - 14 dager og den andre innen 24 timer før behandling med karfilzomib og bendamustin starter. Graviditetstesting for de første 4 ukene av studieterapi må utføres ukentlig og deretter hver 4. uke hvis menstruasjonssyklusen er regelmessig eller annenhver uke hvis menstruasjonssyklusen er uregelmessig.
• Mannlige pasienter godtar å bruke en akseptabel prevensjonsmetode (dvs. kondom eller abstinens) i løpet av studien og i 6 måneder etter avsluttet studieterapi.
• Pasient med residiverende eller/og refraktært myelomatose etter svikt i to eller flere behandlingsregimer (tidligere bortezomib er tillatt).
• Pasienten har målbar sykdom, definert som følger: enhver kvantifiserbar serum monoklonalt protein (M-protein) verdi (vanligvis, men ikke nødvendigvis, ≥ 0,5 g/dL M-protein) og, der det er aktuelt, utskillelse av lettkjede i urin på >200 mg/24 timer. For pasienter med oligo- eller ikke-sekretorisk MM kreves det at de har målbart plasmacytom > 2 cm som bestemt ved klinisk undersøkelse eller gjeldende røntgenbilder (dvs. MR, CT-skanning) eller et unormalt forhold mellom fri lett kjede (n.v.: 0,26-1,65). Vi forventer at mindre enn 10 % av pasientene som tas inn i denne studien vil være oligo- eller ikke-sekretorisk MM med frie lette kjeder kun for å maksimere tolkningen av fordelsresultatene.
• Pasienten har en Karnofsky-ytelsesstatus ≥60 %.
• Pasienten har en forventet levealder >6 måneder.

• Pasienten har følgende laboratorieverdier innen 14 dager før baseline (dag 1 av syklus 1, før administrasjon av studiemedisin):

  • Blodplateantall ≥70 x 109/L (≥50 x 109/L hvis myelompåvirkning i benmargen er > 50%) innen 14 dager før legemiddeladministrering).
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 x 109/L uten bruk av vekstfaktorer.
  • Korrigert serumkalsium ≤14 mg/dL (3,5 mmol/L).
  • Alanintransaminase (ALT): ≤ 3 x ULN.
  • Totalt bilirubin: ≤ 2 x ULN.
  • Beregnet eller målt kreatininclearance ≥ 15 mL/min (eller, som alternativ serumkreatinin <2 mg/dL).
  • LVEF ≥ 40 %. 2-D transthorax ekkokardiogram (ECHO) er den foretrukne metoden for evaluering. Multigated Acquisition Scan (MUGA) er akseptabelt hvis ECHO ikke er tilgjengelig (ikke aktuelt i Tyskland). UTSLUTTELSESKRITERIER
• Drektige eller ammende kvinner
• Pasienten har aktiv infeksiøs hepatitt type B eller C eller HIV.
• Pasienter med aktiv kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III til IV), symptomatisk iskemi eller ledningsforstyrrelser ukontrollert av konvensjonell intervensjon.
• Perifer nevropati (PN) > CTCAE grad 2 og ≥ grad 2 smertefull PN (med forskjellen i ekskludering av pasienter med grad 2 smertefull PN).
• Kjent historie med allergi mot Captisol (et cyklodekstrinderivat som brukes til å solubilisere karfilzomib)
• Kjent historie med intoleranse overfor høydose deksametason
• Kontraindikasjon for noen av de nødvendige samtidige legemidlene eller støttende behandlingene, inkludert overfølsomhet overfor alle antikoagulasjons- og blodplatehemmende alternativer, antivirale legemidler eller intoleranse mot hydrering på grunn av eksisterende lunge- eller hjertesvikt.
• Person med pleural effusjon som krever thoracentese eller ascites som krever paracentese innen 14 dager før baseline;
• Pasienten har en annen klinisk signifikant sykdom som etter etterforskerens mening vil øke pasientens risiko for toksisitet.
• Pasient med tidligere malignitet i løpet av de siste 5 årene (bortsett fra basal- eller plateepitelkarsinom i huden, eller in situ kreft i livmorhalsen eller brystet, eller lokalisert prostatakreft med Gleason-score <7 med stabil PSA). Forbehandlingsperioden inkluderer screeningbesøk, utført ved studiestart. Etter å ha gitt skriftlig informert samtykke til å delta i studien, vil pasienter bli evaluert for studiekvalifisering. Screeningsperioden inkluderer tilgjengeligheten av inklusjonskriterier beskrevet ovenfor. Behandlingsperioden inkluderer administrering av CBd i 8 kurer. For å vurdere toksisiteten til behandlingen, vil pasienter delta på studiesenterbesøkene ved hver planlagte karfilzomib-administrasjon. Responsen vil bli vurdert etter hver syklus. Vedlikeholdsperioden vil starte ved slutten av 8. kur, hvis pasienten oppnådde minst stabil sykdom (SD), og vil stoppe ved progresjon eller intoleranse. Pasienter vil delta på studiesenterbesøkene ved hver planlagte karfilzomib-administrasjon.

Responsen vil bli vurdert etter hver syklus. Median forventet varighet av vedlikeholdsbehandlingen er ca. 1 år. LTFU-perioden starter etter utvikling av bekreftet progressiv sykdom (PD). Alle pasienter skal følges for overlevelse i løpet av LTFU-perioden hver 3. måned via telefon- eller kontorbesøk. STUDIEBEHANDLING Pasienter vil starte villbehandlingen med CBd så snart screeningbesøkene i forbehandlingsperioden er avsluttet. Pasienter vil motta 8 CBd-sykluser. FASE I I fase I-delen av studien vil følgende dosenivåer av karfilzomib og bendamustin bli studert med en konstant dose deksametason: Nivå -2 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV én gang daglig kun på dag 1, 2 i syklus 1 etterfulgt av 27 mg/m2 dager 8, 9, 15, 16 i syklus 1, deretter for alle påfølgende doser 27 mg/m2 en gang daglig på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16 etterfulgt av 13 dagers hvileperiode ( dag 17 til 28). Bendamustin = 50 mg/m2 på dag 1, 8 hver 28. dag Deksametason = 20 mg på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 hver 28. dag. Nivå -1 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV én gang daglig på dag 1, 2 i syklus 1 bare etterfulgt av 27 mg/m2 dager 8, 9, 15, 16 i syklus 1, deretter for alle påfølgende doser 27 mg/m2 én gang daglig på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, etterfulgt av 13 dagers hvileperiode (dag 17 til 28). Bendamustin = 60 mg/m2 på dag 1, 8 hver 28. dag Deksametason = 20 mg på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 hver 28. dag. Nivå 0 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV én gang daglig på dag 1, 2 i syklus 1 kun etterfulgt av 27 mg/m2 dager 8, 9, 15, 16 i syklus 1, deretter for alle påfølgende doser 27 mg/m2 IV én gang daglig på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16 etterfulgt av 13 dagers hvileperiode (dag 17 til 28). Bendamustin = 70 mg/m2 på dag 1, 8 hver 28. dag Deksametason = 20 mg på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Nivå +1 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV én gang daglig på dag 1, 2, i syklus 1 bare etterfulgt av 36 mg/m2 dager 8, 9, 15, 16 i syklus 1, deretter for alle påfølgende doser 36 mg/m2 IV en gang daglig på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, etterfulgt av 13 dagers hvileperiode (dag 17 til 28). Bendamustin = 70 mg/m2 på dag 1, 8 hver 28. dag Deksametason = 20 mg på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Nivå +2 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV én gang daglig på dag 1, 2, i syklus 1 bare etterfulgt av 45 mg/m2 dager 8, 9, 15, 16 i syklus 1, deretter for alle påfølgende doser 45 mg/m2 IV en gang daglig på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, etterfulgt av 13 dagers hvileperiode (dag 17 til 28). Bendamustin = 70 mg/m2 på dag 1, 8 hver 28. dag Deksametason = 20 mg på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Pasienter vil bli observert i løpet av de to første behandlingssyklusene for vurdering av bivirkninger og observasjon av DLT.

Doseeskalering vil fortsette som følger:

• 3 pasienter legges inn på dosenivå 0.
• Hvis ingen av de 3 opplever DLT, vil doseøkningen fortsette.
• Dersom en av tre pasienter opplever DLT, vil ytterligere tre pasienter bli lagt til denne kohorten (maks 6).
• Hvis to av tre pasienter opplever en DLT ved en gitt dose, vil MTD ha blitt overskredet og MTD vil være den foregående dosen der < en av 6 pasienter opplevde en DLT. Hvis dosenivå null ikke tolereres, vil neste nivå være nivå -1.
• Hvis ingen flere pasienter opplever DLT (1 av 6), vil doseeskalering fortsette.
• Hvis 2 pasienter opplever DLT (2 av 6) vil MTD ha blitt overskredet og MTD vil være den forrige dosen der <1 pasient av 6 opplevde DLT. FASE II I den andre delen av studien vil MTD for assosiasjonen CBd (eller i fravær av MTD observert dosene av dosenivå 2) bli administrert, hvis ingen dosenivå vil være overlegen i fase Ib, til totalt 50 påfølgende pasienter for å vurdere responsrate og klinisk effekt. VEDLIKEHOLDSPERIODE

Ved slutten av 8 kurs starter vedlikeholdsfasen. Pasientene vil motta:

Carfilzomib = 27 mg/m2 IV på dag 1, 2, 15, 16 etterfulgt av 13 dagers hvileperiode (dag 17 til 28). Deksametason = 20 mg på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Pasienter vil bli stoppet ved PD eller intoleranse. STUDIEENDEPUNKTER

Primære endepunkter:

Alle pasienter vil bli inkludert i Intent-to-Treat (ITT)-analysen.

DLT-er er definert som følgende:

• Enhver CTCAE-grad ≥3 ikke-hematologisk hendelse bortsett fra følgende:

  1. Kvalme eller oppkast som reagerer på symptomatisk behandling.

• Grad 4 nøytropeni som varer mer enn 7 dager.
• Grad 4 hematologisk toksisitet unntatt nøytropeni
• Utvikling av febril nøytropeni definert som grad 3-4 nøytropeni med feber 38,5°C og/eller infeksjon som krever antibiotika- eller antifungal behandling. Vurdering av DLT-definerende bivirkninger vil bli utført etter fullføring av andre syklus (kun i fase Ib) i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE versjon 4.0). Effekten vil bli vurdert ved å vurdere VGPR etter det foreslåtte regimet, i henhold til kriteriene til International Myeloma Working Group

Sekundære endepunkter:

• Bestem ORR.
• Bestem PFS.
• Bestem tidspunktet for beste respons.
• Bestem TTP.
• Bestem DFS.
• Bestem DOR.
• Bestem TTNT.
• Bestem OS. Bestem om tumorrespons og overlevelse kan endre seg betydelig i bestemte undergrupper av pasienter definert på prognostiske faktorer (β2-mikroglobulin, C-reaktivt protein (CRP), cytogenetisk abnormitet eller tidligere behandling). STATISTISKE METODER Prøvestørrelsen for første del av studien (fase I) er basert på scenariet at grupper som antar CBd-dosenivå -1/+2 består av minimum 3 pasienter og maksimum 6 pasienter. Dette gir totalt 18 pasienter, som maksimalt antall pasienter som skal rekrutteres. Prøvestørrelsen for den andre delen av studien (fase II) ble estimert i henhold til to-trinns Simon fase II-design, med tidlige stoppregler, i tilfelle effektiviteten er lavere enn en forhåndsdefinert uinteressant responsrate. En VGPR-rate på 20 % (p0) anses som ikke lovende (H0) og en 40 % (p1) VGPR-rate som interessant; en sannsynlighet for type I (α) feil er satt til 0,05 og type II (β) feil 0,20. I første trinn vil det påløpe 13 pasienter. Hvis 3 eller mindre respons vil bli observert i trinn I, vil rettssaken bli stoppet på grunn av nytteløshet. Ellers vil det påløpe 30 ekstra pasienter i den andre fasen: hvis 12 eller færre responser vil bli observert ved slutten av fase II, vil ingen ytterligere undersøkelse være berettiget. Med dette designet, og hvis H0 ville være sant, vil det forventede antallet påmeldte pasienter være 43 og sannsynligheten for tidlig avslutning 74,7 %. Forutsatt at 10-15 % av pasientene mistet oppfølgingen, vil en tilstrekkelig utvalgsstørrelse være 50 pasienter. Derfor vil det maksimale totale antallet pasienter som vil bli rekruttert i begge faser være 68.

STUDIEVARIGHET:

Omtrent 5 år

TOTAL PRØVESTØRRELSE:

Opptil 68 pasienter

STUDIER LEVERANDØRER AV NARMASKINEN:

Mundipharma International Onyx Pharmaceuticals