Carfilzomib en association avec la bendamustine et la dexaméthasone dans le myélome multiple réfractaire ou récidivant

Le myélome multiple (MM) est l'une des maladies hématologiques les plus courantes et, outre l'option d'une greffe de cellules souches allogéniques, elle reste incurable.

Bien que la greffe de cellules souches autologues et de nouveaux composés tels que le bortézomib, la thalidomide et la lénalidomide aient été mis en œuvre, des alternatives de traitement chez les patients qui rechutent ou sont réfractaires à ces thérapies sont nécessaires de toute urgence. De plus, les patients sont souvent compromis par la toxicité des traitements antérieurs ne permettant pas l'utilisation ultérieure de médicaments actifs, par exemple en raison de la neurotoxicité lorsque le bortézomib a été administré. Cependant, contrairement au bortézomib, le médicament expérimental carfilzomib bloque le protéasome de manière irréversible et montre une activité minimale contre les enzymes hors cible, ce qui entraîne une inhibition plus soutenue du protéasome avec un profil de toxicité distinctif [1-3]. Le carfilzomib avait une activité prometteuse en tant qu'agent unique dans un essai de phase II avec des patients MM lourdement prétraités (taux de réponse global de 24 % [4]). Un autre médicament ayant une activité importante dans les tumeurs malignes lymphoïdes est la bendamustine, qui s'est récemment révélée supérieure au chlorambucil dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC) [5] ainsi que dans les lymphomes non hodgkiniens (LNH) [6]. Dans le myélome multiple, la bendamustine associée à la prednisone (BP) a été supérieure au melphalan et à la prednisone (MP) en termes de taux de rémission complète, de délai avant échec thérapeutique et de qualité de vie [7].

Par conséquent, la bendamustine, un agent alkylant, a récemment été autorisée en Europe pour le LNH, la LLC et le MM. L'ajout de bendamustine a permis de surmonter la résistance au bortézomib dans un algorithme de traitement institutionnel [8] conformément à l'observation selon laquelle le bortézomib améliorait l'activité clinique de l'alkylateur melphalan aux doses conventionnelles ainsi qu'à dose élevée [9-10]. Ainsi, il semble y avoir une justification pour combiner les deux médicaments afin d'obtenir une activité clinique synergique chez les patients atteints de MM récidivant et réfractaire.

OBJECTIFS DE L'ÉTUDE

Objectif principal:

• La toxicité dose-limitante (DLT) et la dose maximale tolérée (DMT) de l'association carfilzomib, bendamustine et dexaméthasone (CBd) (phase Ib).
• Déterminer le taux de très bonne réponse partielle (VGPR) ou plus avec l'association CBD : un taux de VGPR de 20% (p0) est considéré comme non prometteur (H0) et un 40% (p1) comme intéressant (phase II).

Objectifs secondaires :

• Déterminer le taux de réponse global (ORR) après l'achèvement du CBd
• Déterminer la survie sans progression (PFS) après l'achèvement du CBd
• Déterminer le moment de la meilleure réponse
• Déterminer le temps de progression (TTP)
• Déterminer la survie sans maladie (DFS)
• Déterminer la durée de réponse (DOR)
• Déterminer le temps jusqu'au prochain traitement (TTNT)
• Déterminer la survie globale (OS)
• Déterminer si la réponse tumorale et la survie pourraient changer de manière significative dans des sous-groupes particuliers de patients définis sur des facteurs pronostiques (microglobuline B2, protéine C-réactive, anomalies cytogénétiques déterminées par FISH) POPULATION DE L'ÉTUDE Myélome multiple récidivant ou réfractaire après échec de deux ou plusieurs schémas thérapeutiques . Jusqu'à 68 patients seront recrutés dans différents centres. CRITÈRE D'INTÉGRATION
• Patient ≥ 18 ans.
• Le patient est, de l'avis de l'investigateur (s), désireux et capable de se conformer aux exigences du protocole.
• Le patient a donné son consentement éclairé écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice de ses soins médicaux futurs.
• La patiente est soit ménopausée, soit stérilisée chirurgicalement ou s'abstient de rapports hétérosexuels pendant la durée de l'étude ou est disposée à utiliser deux méthodes de contraception, une méthode hautement efficace et une méthode efficace supplémentaire en même temps, au moins 4 semaines avant de commencer le traitement par carfilzomib et bendamustine, pendant le traitement par carfilzomib et bendamustine et pendant au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement par carfilzomib et bendamustine. Les méthodes très efficaces sont les contraceptifs hormonaux (pilules contraceptives, injections et implants), le dispositif intra-utérin, la ligature des trompes et la vasectomie du partenaire. D'autres méthodes efficaces sont le préservatif, le diaphragme et la cape cervicale. Les femmes en âge de procréer doivent avoir deux tests de grossesse négatifs (sensibilité d'au moins 50 mUI/mL) avant de commencer le traitement par carfilzomib et bendamustine. Le premier test de grossesse doit être effectué 10 à 14 jours et le second dans les 24 heures précédant le début du traitement par carfilzomib et bendamustine. Les tests de grossesse pour les 4 premières semaines de traitement à l'étude doivent être effectués chaque semaine, puis toutes les 4 semaines si les cycles menstruels sont réguliers ou toutes les 2 semaines si les cycles menstruels sont irréguliers.
• Le patient de sexe masculin accepte d'utiliser une méthode de contraception acceptable (c'est-à-dire un préservatif ou l'abstinence) pendant la durée de l'étude et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement à l'étude.
• Patient atteint d'un myélome multiple en rechute ou/et réfractaire après l'échec de deux ou plusieurs schémas thérapeutiques (le bortézomib antérieur est autorisé).
• Le patient a une maladie mesurable, définie comme suit : toute valeur quantifiable de protéine monoclonale sérique (protéine M) (généralement, mais pas nécessairement, ≥ 0,5 g/dL de protéine M) et, le cas échéant, excrétion urinaire de chaîne légère > 200 mg/24 heures. Pour les patients atteints de MM oligo- ou non sécrétoire, il est nécessaire qu'ils aient un plasmocytome mesurable> 2 cm tel que déterminé par un examen clinique ou des radiographies applicables (c.-à-d. IRM, CT-Scan) ou un rapport de chaînes légères libres anormal (n.v. : 0,26-1,65). Nous prévoyons que moins de 10 % des patients admis dans cette étude seront des MM oligo- ou non sécrétoires avec des chaînes légères libres uniquement afin de maximiser l'interprétation des résultats des avantages.
• Le patient a un indice de performance de Karnofsky ≥ 60 %.
• Le patient a une espérance de vie > 6 mois.

• Le patient a les valeurs de laboratoire suivantes dans les 14 jours précédant la ligne de base (jour 1 du cycle 1, avant l'administration du médicament à l'étude) :

  • Numération plaquettaire ≥70 x 109/L (≥50 x 109/L si l'atteinte du myélome dans la moelle osseuse est > 50 %) dans les 14 jours précédant l'administration du médicament).
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 x 109/L sans utilisation de facteurs de croissance.
  • Calcium sérique corrigé ≤14 mg/dL (3,5 mmol/L).
  • Alanine transaminase (ALT) : ≤ 3 x la LSN.
  • Bilirubine totale : ≤ 2 x la LSN.
  • Clairance de la créatinine calculée ou mesurée ≥ 15 mL/min (ou, comme alternative, créatinine sérique < 2 mg/dL).
  • FEVG ≥ 40 %. L'échocardiogramme transthoracique 2D (ECHO) est la méthode d'évaluation préférée. Le balayage d'acquisition multiportée (MUGA) est acceptable si ECHO n'est pas disponible (non applicable en Allemagne). CRITÈRE D'EXCLUSION
• Femelles gestantes ou allaitantes
• Le patient a une hépatite infectieuse active de type B ou C ou le VIH.
• Patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive active (New York Heart Association [NYHA] Classe III à IV), d'ischémie symptomatique ou d'anomalies de la conduction non contrôlées par une intervention conventionnelle.
• Neuropathie périphérique (NP) > grade CTCAE 2 et NP douloureuse ≥ grade 2 (la différence étant l'exclusion des patients avec une NP douloureuse de grade 2).
• Antécédents connus d'allergie au Captisol (un dérivé de cyclodextrine utilisé pour solubiliser le carfilzomib)
• Antécédents connus d'intolérance à la dexaméthasone à forte dose
• Contre-indication à l'un des médicaments concomitants ou traitements de soutien requis, y compris l'hypersensibilité à toutes les options anticoagulantes et antiplaquettaires, les médicaments antiviraux ou l'intolérance à l'hydratation en raison d'une insuffisance pulmonaire ou cardiaque préexistante.
• Sujet présentant des épanchements pleuraux nécessitant une thoracentèse ou une ascite nécessitant une paracentèse dans les 14 jours précédant l'inclusion ;
• Le patient a toute autre maladie cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque de toxicité du patient.
• Patient avec un antécédent de malignité au cours des 5 dernières années (sauf carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, ou cancer in situ du col de l'utérus ou du sein, ou cancer localisé de la prostate de score de Gleason < 7 avec un PSA stable). La période de prétraitement comprend des visites de dépistage, effectuées à l'entrée dans l'étude. Après avoir fourni un consentement éclairé écrit pour participer à l'étude, les patients seront évalués pour l'éligibilité à l'étude. La période de sélection comprend la disponibilité des critères d'inclusion décrits ci-dessus. La période de traitement comprend l'administration de CBD pour 8 cours. Afin d'évaluer la toxicité du traitement, les patients assisteront aux visites du centre d'étude à chaque administration programmée de carfilzomib. La réponse sera évaluée après chaque cycle. La période d'entretien commencera à la fin du 8ème cours, si le patient a atteint au moins une maladie stable (SD), et s'arrêtera à la progression ou à l'intolérance. Les patients assisteront aux visites du centre d'étude à chaque administration programmée de carfilzomib.

La réponse sera évaluée après chaque cycle. La durée médiane attendue du traitement d'entretien est d'environ 1 an. La période LTFU commencera après le développement d'une maladie évolutive confirmée (MP). Tous les patients doivent être suivis pour la survie pendant la période LTFU tous les 3 mois par téléphone ou visite au bureau. TRAITEMENT DE L'ÉTUDE Les patients commenceront le traitement sauvage avec CBd, dès que les visites de dépistage de la période de pré-traitement seront terminées. Les patients recevront 8 cycles de CBD. PHASE I Dans la phase I de l'étude, les niveaux de dose suivants de carfilzomib et de bendamustine seront étudiés avec une dose constante de dexaméthasone : Niveau -2 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV une fois par jour les jours 1 et 2 du cycle 1 uniquement suivi de 27 mg/m2 les jours 8, 9, 15, 16 du cycle 1, puis pour toutes les doses suivantes 27 mg/m2 une fois par jour les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16 suivi d'une période de repos de 13 jours ( jours 17 à 28). Bendamustine = 50 mg/m2 les jours 1, 8 tous les 28 jours Dexaméthasone = 20 mg les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 tous les 28 jours. Niveau -1 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV une fois par jour les jours 1, 2 du cycle 1 uniquement suivi de 27 mg/m2 les jours 8, 9, 15, 16 du cycle 1, puis pour toutes les doses suivantes 27 mg/m2 une fois par jour les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, suivis d'une période de repos de 13 jours (jours 17 à 28). Bendamustine = 60 mg/m2 les jours 1, 8 tous les 28 jours Dexaméthasone = 20 mg les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 tous les 28 jours . Niveau 0 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV une fois par jour les jours 1, 2 du cycle 1 uniquement suivi de 27 mg/m2 les jours 8, 9, 15, 16 du cycle 1, puis pour toutes les doses suivantes 27 mg/m2 IV une fois par jour les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16 suivis d'une période de repos de 13 jours (jours 17 à 28). Bendamustine = 70 mg/m2 les jours 1, 8 tous les 28 jours Dexaméthasone = 20 mg les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Niveau +1 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV une fois par jour les jours 1, 2 du cycle 1 uniquement suivi de 36 mg/m2 les jours 8, 9, 15, 16 du cycle 1, puis pour toutes les doses suivantes 36 mg/m2 IV une fois par jour les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, suivi d'une période de repos de 13 jours (jours 17 à 28). Bendamustine = 70 mg/m2 les jours 1, 8 tous les 28 jours Dexaméthasone = 20 mg les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Niveau +2 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV une fois par jour les jours 1, 2 du cycle 1 uniquement suivi de 45 mg/m2 les jours 8, 9, 15, 16 du cycle 1, puis pour toutes les doses suivantes 45 mg/m2 IV une fois par jour les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, suivi d'une période de repos de 13 jours (jours 17 à 28). Bendamustine = 70 mg/m2 les jours 1, 8 tous les 28 jours Dexaméthasone = 20 mg les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Les patients seront observés pendant les deux premiers cycles de traitement pour l'évaluation des effets secondaires et l'observation des DLT.

L'escalade de dose se déroulera comme suit :

• 3 patients seront saisis au niveau de dose 0.
• Si aucun des 3 n'a subi de DLT, l'escalade de dose se poursuivra.
• Si l'un des trois patients subit une DLT, trois patients supplémentaires seront ajoutés à cette cohorte (max 6).
• Si deux patients sur trois subissent une DLT à une dose donnée, la MTD aura été dépassée et la MTD sera la dose précédente à laquelle < un des 6 patients a subi une DLT. Si le niveau de dose zéro n'est pas toléré, le niveau suivant sera le niveau -1.
• Si aucun autre patient ne subit de DLT (1 sur 6), l'augmentation de la dose se poursuivra.
• Si 2 patients subissent une DLT (2 sur 6), la MTD aura été dépassée et la MTD sera la dose précédente à laquelle <1 patient sur 6 a subi une DLT. PHASE II Dans la deuxième partie de l'étude, la DMT de l'association CBd (ou en l'absence de DMT observées les doses de palier de dose 2) sera administrée, si aucun palier de dose ne sera supérieur en phase Ib, à un total de 50 patients consécutifs afin d'évaluer le taux de réponse et l'efficacité clinique. PÉRIODE DE MAINTENANCE

Au bout de 8 cours, la phase d'entretien commencera. Les patients recevront :

Carfilzomib = 27 mg/m2 IV les jours 1, 2, 15, 16 suivi d'une période de repos de 13 jours (jours 17 à 28). Dexaméthasone = 20 mg les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Les patients seront arrêtés en cas de MP ou d'intolérance. CRITÈRES FINAUX DE L'ÉTUDE

Critères principaux :

Tous les patients seront inclus dans l'analyse en intention de traiter (ITT).

Les DLT sont définis comme suit :

• Tout événement non hématologique de grade CTCAE ≥ 3, à l'exception des éléments suivants :

  1. Nausées ou vomissements qui répondent à un traitement symptomatique.

• Neutropénie de grade 4 durant plus de 7 jours.
• Toxicité hématologique de grade 4 sauf neutropénie
• Développement d'une neutropénie fébrile définie comme une neutropénie de grade 3-4 avec fièvre à 38,5 °C et/ou infection nécessitant un traitement antibiotique ou antifongique. L'évaluation des événements indésirables définissant le DLT sera effectuée après la fin du deuxième cycle (uniquement en phase Ib) selon les critères de terminologie communs des événements indésirables du National Cancer Institute (CTCAE version 4.0). L'efficacité sera évaluée en tenant compte du VGPR suivant le régime proposé, selon les critères de l'International Myeloma Working Group

Critères secondaires :

• Déterminez l'ORR.
• Déterminez la PFS.
• Déterminez le moment de la meilleure réponse.
• Déterminez le TTP.
• Déterminez le DFS.
• Déterminez le DOR.
• Déterminer TTNT.
• Déterminez le système d'exploitation. Déterminer si la réponse tumorale et la survie pourraient changer de manière significative dans des sous-groupes particuliers de patients définis sur des facteurs pronostiques (β2-microglobuline, protéine C-réactive (CRP), anomalie cytogénétique ou traitement antérieur). MÉTHODES STATISTIQUES La taille de l'échantillon de la première partie de l'étude (Phase I) est basée sur le scénario selon lequel les groupes supposant un niveau de dose de CBD -1/+2 sont constitués de minimum 3 patients et de maximum 6 patients. Cela porte un total de 18 patients, comme nombre maximum de patients qui seront recrutés. La taille de l'échantillon de la deuxième partie de l'étude (Phase II) a été estimée selon le plan de phase II de Simon en deux étapes, avec des règles d'arrêt précoce, en cas de résultats d'efficacité inférieurs à un taux de réponse inintéressant prédéfini. Un taux VGPR de 20% (p0) est considéré comme peu prometteur (H0) et un taux VGPR de 40% (p1) comme intéressant ; une probabilité d'erreur de type I (α) est fixée à 0,05 et une erreur de type II (β) à 0,20. Dans la première étape, 13 patients seront comptabilisés. Si 3 réponses ou moins sont observées au stade I, l'essai sera arrêté pour futilité. Sinon, 30 patients supplémentaires seront comptabilisés dans la deuxième étape : si 12 réponses ou moins sont observées à la fin de l'étape II, aucune autre enquête ne sera justifiée. Avec cette conception, et si H0 était vrai, le nombre attendu de patients inscrits serait de 43 et la probabilité d'arrêt précoce de 74,7 %. En supposant que 10 à 15 % des patients sont perdus de vue, une taille d'échantillon adéquate sera de 50 patients. Par conséquent, le nombre total maximum de patients qui seront recrutés dans les deux phases sera de 68.

DURÉE DE L'ÉTUDE :

Environ 5 ans

TAILLE TOTALE DE L'ÉCHANTILLON :

Jusqu'à 68 patients

FOURNISSEURS DE MÉDICAMENTS DE L'ÉTUDE :

Mundipharma International Onyx Pharmaceuticals