Carfilzomibe em combinação com bendamustina e dexametasona em mieloma múltiplo refratário ou recidivante

O mieloma múltiplo (MM) é uma das doenças hematológicas mais comuns e, apesar da opção de transplante alogênico de células-tronco, permanece incurável.

Embora o transplante autólogo de células-tronco e novos compostos como bortezomibe, talidomida e lenalidomida tenham sido implementados, alternativas de tratamento em pacientes com recaída ou refratários a essas terapias são urgentemente necessárias. Além disso, os pacientes são frequentemente comprometidos pela toxicidade de tratamentos anteriores que não permitem o uso adicional de drogas ativas, como devido à neurotoxicidade quando o bortezomibe foi administrado. No entanto, em contraste com o bortezomibe, o medicamento investigativo carfilzomibe bloqueia o proteassoma de forma irreversível e mostra atividade mínima contra enzimas fora do alvo, levando a uma inibição mais sustentada do proteassoma com um perfil de toxicidade distinto [1-3]. O carfilzomibe apresentou atividade promissora de agente único em um estudo de fase II com pacientes com MM fortemente pré-tratados (taxa de resposta geral de 24% [4]). Outra droga com atividade substancial em malignidades linfoides é a bendamustina, que recentemente se mostrou superior ao clorambucil na leucemia linfocítica crônica (LLC) [5], bem como nos linfomas não-Hodgkin (NHL) [6]. No mieloma múltiplo, a bendamustina combinada com prednisona (BP) foi superior ao melfalano e prednisona (MP) quanto à taxa de remissão completa, tempo para falha do tratamento e qualidade de vida [7].

Portanto, a bendamustina, um agente alquilante, foi recentemente licenciada na Europa para NHL, LLC e MM. A adição de bendamustina foi capaz de superar a resistência ao bortezomibe em um algoritmo de tratamento institucional [8] de acordo com a observação de que o bortezomibe aumentou a atividade clínica do alquilador melfalano em doses convencionais, bem como em altas doses [9-10]. Assim, parece haver uma justificativa para combinar ambas as drogas a fim de obter atividade sinérgica clínica em pacientes com MM recidivante e refratário.

OBJETIVOS DO ESTUDO

Objetivo primário:

• A toxicidade limitante da dose (DLT) e a dose máxima tolerada (MTD) da associação de carfilzomibe, bendamustina e dexametasona (CBd) (fase Ib).
• Determine a taxa de resposta parcial muito boa (VGPR) ou mais com a associação CBd: uma taxa de VGPR de 20% (p0) é considerada não promissora (H0) e uma taxa de 40% (p1) como interessante (fase II).

Objetivos secundários:

• Determine a taxa de resposta geral (ORR) após a conclusão do CBd
• Determinar a sobrevida livre de progressão (PFS) após a conclusão do CBd
• Determine o ponto no tempo da melhor resposta
• Determinar o tempo de progressão (TTP)
• Determinar a sobrevida livre de doença (DFS)
• Determinar a duração da resposta (DOR)
• Determinar o tempo para a próxima terapia (TTNT)
• Determinar a sobrevida global (OS)
• Determinar se a resposta tumoral e a sobrevida podem mudar significativamente em determinados subgrupos de pacientes definidos em fatores prognósticos (B2-microglobulina, proteína C-reativa, anormalidades citogenéticas conforme determinado por FISH) POPULAÇÃO DO ESTUDO Mieloma múltiplo recidivado ou refratário após falha de dois ou mais regimes de tratamento . Até 68 pacientes serão inscritos em diferentes centros. CRITÉRIO DE INCLUSÃO
• Paciente ≥ 18 anos.
• O paciente está, na opinião do(s) investigador(es), disposto e capaz de cumprir os requisitos do protocolo.
• O paciente deu consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo de seus cuidados médicos futuros.
• Paciente do sexo feminino está na pós-menopausa ou esterilizada cirurgicamente ou comete abstinência contínua de relações heterossexuais durante a duração do estudo ou está disposta a usar dois métodos de controle de natalidade, um método altamente eficaz e um método eficaz adicional ao mesmo tempo, pelo menos 4 semanas antes de iniciar a terapia com carfilzomibe e bendamustina, durante a terapia com carfilzomibe e bendamustina e por pelo menos 4 semanas após interromper a terapia com carfilzomibe e bendamustina. Métodos altamente eficazes são contraceptivos hormonais (pílulas anticoncepcionais, injeções e implantes), dispositivo intra-uterino, laqueadura tubária e vasectomia do parceiro. Métodos eficazes adicionais são preservativo, diafragma e capuz cervical. Mulheres com potencial para engravidar devem ter dois testes de gravidez negativos (sensibilidade de pelo menos 50 mIU/mL) antes de iniciar a terapia com carfilzomibe e bendamustina. O primeiro teste de gravidez deve ser realizado 10 a 14 dias e o segundo 24 horas antes do início da terapia com carfilzomibe e bendamustina. O teste de gravidez para as primeiras 4 semanas da terapia do estudo deve ser realizado semanalmente e, posteriormente, a cada 4 semanas se os ciclos menstruais forem regulares ou a cada 2 semanas se os ciclos menstruais forem irregulares.
• O paciente do sexo masculino concorda em usar um método aceitável de contracepção (ou seja, preservativo ou abstinência) durante o estudo e por 6 meses após interromper a terapia do estudo.
• Paciente com mieloma múltiplo recidivante e/ou refratário após falha de dois ou mais regimes de tratamento (bortezomibe prévio é permitido).
• O paciente tem doença mensurável, definida da seguinte forma: qualquer valor quantificável de proteína monoclonal sérica (proteína M) (geralmente, mas não necessariamente, ≥ 0,5 g/dL de proteína M) e, quando aplicável, excreção de cadeia leve na urina > 200 mg/24 horas. Para pacientes com MM oligo ou não secretor, é necessário que tenham plasmocitoma mensurável > 2 cm, conforme determinado por exame clínico ou radiografias aplicáveis ​​(ou seja, MRI, CT-Scan) ou uma relação de cadeia leve livre anormal (n.v.: 0,26-1,65). Prevemos que menos de 10% dos pacientes admitidos neste estudo serão MM oligo ou não secretor com cadeias leves livres apenas para maximizar a interpretação dos resultados de benefício.
• O paciente tem performance status de Karnofsky ≥60%.
• O paciente tem uma expectativa de vida > 6 meses.

• O paciente apresentou os seguintes valores laboratoriais dentro de 14 dias antes da linha de base (dia 1 do Ciclo 1, antes da administração do medicamento do estudo):

  • Contagem de plaquetas ≥70 x 109/L (≥50 x 109/L se o envolvimento do mieloma na medula óssea for > 50%) nos 14 dias anteriores à administração do medicamento).
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1 x 109/L sem o uso de fatores de crescimento.
  • Cálcio sérico corrigido ≤14 mg/dL (3,5 mmol/L).
  • Alanina transaminase (ALT): ≤ 3 x LSN.
  • Bilirrubina total: ≤ 2 x LSN.
  • Depuração de creatinina calculada ou medida ≥ 15 mL/min (ou, como alternativa, creatinina sérica <2 mg/dL).
  • FEVE ≥ 40%. O ecocardiograma transtorácico (ECO) bidimensional é o método preferido de avaliação. O Multigated Acquisition Scan (MUGA) é aceitável se o ECHO não estiver disponível (não aplicável na Alemanha). CRITÉRIO DE EXCLUSÃO
• Fêmeas grávidas ou lactantes
• O paciente tem hepatite infecciosa ativa tipo B ou C ou HIV.
• Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ativa (New York Heart Association [NYHA] Classe III a IV), isquemia sintomática ou anormalidades de condução não controladas por intervenção convencional.
• Neuropatia periférica (NP) > CTCAE grau 2 e NP dolorosa grau 2 (com a diferença na exclusão de pacientes com NP dolorosa grau 2).
• História conhecida de alergia ao Captisol (um derivado da ciclodextrina usado para solubilizar o carfilzomibe)
• História conhecida de intolerância a altas doses de dexametasona
• Contraindicação a qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários ou tratamentos de suporte, incluindo hipersensibilidade a todas as opções de anticoagulação e antiplaquetários, medicamentos antivirais ou intolerância à hidratação devido a comprometimento pulmonar ou cardíaco preexistente.
• Sujeito com derrame pleural que requer toracocentese ou ascite que requer paracentese dentro de 14 dias antes da linha de base;
• O paciente tem qualquer outra doença clinicamente significativa que, na opinião do investigador, aumentaria o risco de toxicidade do paciente.
• Paciente com malignidade anterior nos últimos 5 anos (exceto carcinoma de células basais ou escamosas da pele, ou câncer in situ do colo do útero ou mama, ou câncer de próstata localizado com escore de Gleason <7 com PSA estável). O período de pré-tratamento inclui visitas de triagem, realizadas no início do estudo. Depois de fornecer consentimento informado por escrito para participar do estudo, os pacientes serão avaliados quanto à elegibilidade do estudo. O período de triagem inclui a disponibilidade dos critérios de inclusão descritos acima. O período de tratamento inclui a administração de CBd por 8 ciclos. Para avaliar a toxicidade do tratamento, os pacientes comparecerão às visitas do centro de estudo em cada administração programada de carfilzomib. A resposta será avaliada após cada ciclo. O período de manutenção começará no final do 8º curso, se o paciente atingir pelo menos a Doença Estável (SD), e será interrompido na progressão ou intolerância. Os pacientes comparecerão às visitas do centro de estudo em cada administração programada de carfilzomibe.

A resposta será avaliada após cada ciclo. A duração média esperada do tratamento de manutenção é de aproximadamente 1 ano. O período LTFU começará após o desenvolvimento da doença progressiva (PD) confirmada. Todos os pacientes devem ser acompanhados para sobrevivência durante o período LTFU a cada 3 meses por telefone ou visita ao consultório. TRATAMENTO DO ESTUDO Os pacientes iniciarão o tratamento selvagem com CBd, assim que as visitas de triagem do período pré-tratamento forem encerradas. Os pacientes receberão 8 ciclos de CBD. FASE I Na parte da fase I do estudo, os seguintes níveis de dose de carfilzomibe e bendamustina serão estudados com uma dose constante de dexametasona: Nível -2 Carfilzomibe = 20 mg/m2 IV uma vez ao dia nos dias 1, 2 do ciclo 1 apenas seguido por 27 mg/m2 dias 8, 9, 15, 16 no ciclo 1, então para todas as doses subsequentes 27 mg/m2 uma vez ao dia nos dias 1, 2, 8, 9, 15, 16 seguido de um período de descanso de 13 dias ( dia 17 a 28). Bendamustina = 50 mg/m2 nos dias 1, 8 a cada 28 dias Dexametasona = 20 mg nos dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 a cada 28 dias. Nível -1 Carfilzomibe = 20 mg/m2 IV uma vez ao dia nos dias 1, 2 do ciclo 1 apenas seguido por 27 mg/m2 dias 8, 9, 15, 16 no ciclo 1, então para todas as doses subsequentes 27 mg/m2 uma vez ao dia nos dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, seguido de um período de descanso de 13 dias (dia 17 a 28). Bendamustina = 60 mg/m2 nos dias 1, 8 a cada 28 dias Dexametasona = 20 mg nos dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 a cada 28 dias . Nível 0 Carfilzomibe = 20 mg/m2 IV uma vez ao dia nos dias 1, 2 do ciclo 1 apenas seguido por 27 mg/m2 dias 8, 9, 15, 16 no ciclo 1, então para todas as doses subsequentes 27 mg/m2 IV uma vez ao dia nos dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, seguido de um período de descanso de 13 dias (dia 17 a 28). Bendamustina = 70 mg/m2 nos dias 1, 8 a cada 28 dias Dexametasona = 20 mg nos dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Nível +1 Carfilzomibe = 20 mg/m2 IV uma vez ao dia nos dias 1, 2, do ciclo 1 apenas seguido por 36 mg/m2 dias 8, 9, 15, 16 no ciclo 1, então para todas as doses subsequentes 36 mg/m2 IV uma vez ao dia nos dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, seguido de um período de descanso de 13 dias (dia 17 a 28). Bendamustina = 70 mg/m2 nos dias 1, 8 a cada 28 dias Dexametasona = 20 mg nos dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Nível +2 Carfilzomibe = 20 mg/m2 IV uma vez ao dia nos dias 1, 2, do ciclo 1 apenas seguido por 45 mg/m2 dias 8, 9, 15, 16 no ciclo 1, então para todas as doses subsequentes 45 mg/m2 IV uma vez ao dia nos dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, seguido de um período de descanso de 13 dias (dia 17 a 28). Bendamustina = 70 mg/m2 nos dias 1, 8 a cada 28 dias Dexametasona = 20 mg nos dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Os pacientes serão observados durante os dois primeiros ciclos de terapia para avaliação de efeitos colaterais e observação de DLTs.

O escalonamento da dose procederá da seguinte forma:

• 3 pacientes serão inseridos no nível de dose 0.
• Se nenhum dos 3 experimentar DLT, o escalonamento da dose continuará.
• Se um dos três pacientes apresentar DLT, três pacientes adicionais serão adicionados a esta coorte (máx. 6).
• Se dois de três pacientes experimentarem um DLT em qualquer dose, o MTD terá sido excedido e o MTD será a dose anterior na qual < um dos 6 pacientes experimentou um DLT. Se o nível de dose zero não for tolerado, o próximo nível será o nível -1.
• Se nenhum outro paciente apresentar DLT (1 de 6), o escalonamento da dose continuará.
• Se 2 pacientes experimentarem DLT (2 de 6), o MTD terá sido excedido e o MTD será a dose anterior na qual <1 paciente de 6 experimentou DLT. FASE II Na segunda parte do estudo, será administrado o MTD da associação CBd (ou na ausência de qualquer MTD observado as doses do nível de dose 2), se nenhum nível de dose for superior na fase Ib, para um total de 50 pacientes consecutivos para avaliar a taxa de resposta e a eficácia clínica. PERÍODO DE MANUTENÇÃO

Ao final de 8 cursos, a fase de manutenção terá início. Os pacientes receberão:

Carfilzomib = 27 mg/m2 IV nos dias 1, 2, 15, 16 seguido de período de repouso de 13 dias (dia 17 a 28). Dexametasona = 20 mg nos dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Os pacientes serão interrompidos em DP ou intolerância. CONCLUSÕES DO ESTUDO

Pontos finais primários:

Todos os pacientes serão incluídos na análise de Intenção de Tratar (ITT).

Os DLTs são definidos da seguinte forma:

• Qualquer evento não hematológico de grau CTCAE ≥3, exceto o seguinte:

  1. Náusea ou vômito que responde à terapia sintomática.

• Neutropenia de grau 4 com duração superior a 7 dias.
• Toxicidade hematológica de grau 4, exceto neutropenia
• Desenvolvimento de neutropenia febril definida como neutropenia de grau 3-4 com febre de 38,5°C e/ou infecção que requer tratamento antibiótico ou antifúngico. A avaliação dos eventos adversos definidores de DLT será realizada após a conclusão do segundo ciclo (somente na fase Ib) de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE versão 4.0). A eficácia será avaliada considerando VGPR seguindo o esquema proposto, de acordo com os critérios do International Myeloma Working Group

Pontos de extremidade secundários:

• Determine a ORR.
• Determinar o PFS.
• Determine o ponto no tempo da melhor resposta.
• Determine o TTP.
• Determine o DFS.
• Determinar o DOR.
• Determinar TTNT.
• Determinar SO. Determinar se a resposta tumoral e a sobrevida podem mudar significativamente em determinados subgrupos de pacientes definidos em fatores prognósticos (β2-microglobulina, proteína C reativa (PCR), anormalidade citogenética ou tratamento anterior). MÉTODOS ESTATÍSTICOS O tamanho da amostra da primeira parte do estudo (Fase I) é baseado no cenário de que os grupos assumindo nível de dose de CBd -1/+2 são compostos de no mínimo 3 pacientes e no máximo 6 pacientes. Isso traz um total de 18 pacientes, como número máximo de pacientes que serão recrutados. O tamanho da amostra da segunda parte do estudo (Fase II) foi estimado de acordo com o desenho Simon de dois estágios fase II, com regras de parada precoce, no caso de resultados de eficácia inferiores a uma taxa de resposta desinteressante predefinida. Uma taxa VGPR de 20% (p0) é considerada não promissora (H0) e uma taxa VGPR de 40% (p1) como interessante; uma probabilidade de erro tipo I (α) é definida como 0,05 e erro tipo II (β) 0,20. Na primeira etapa, serão contemplados 13 pacientes. Se 3 ou menos respostas forem observadas no estágio I, o teste será interrompido por futilidade. Caso contrário, 30 pacientes adicionais serão acumulados no segundo estágio: se 12 ou menos respostas forem observadas até o final do estágio II, nenhuma investigação adicional será necessária. Com esse delineamento, e se H0 for verdadeira, o número esperado de pacientes inscritos será de 43 e a probabilidade de rescisão precoce de 74,7%. Assumindo que 10-15% dos pacientes perderam o seguimento, um tamanho de amostra adequado será de 50 pacientes. Portanto, o número total máximo de pacientes que serão recrutados em ambas as fases será de 68.

DURAÇÃO DO ESTUDO:

Aproximadamente 5 anos

TAMANHO TOTAL DA AMOSTRA:

Até 68 pacientes

FORNECEDORES DE MEDICAMENTOS DE ESTUDO:

Mundipharma International Onyx Pharmaceuticals