Carfilzomib i kombination med bendamustin og dexamethason ved refraktær eller recidiverende myelomatose

Myelomatose (MM) er en af ​​de mest almindelige hæmatologiske sygdomme og udover muligheden for en allogen stamcelletransplantation forbliver uhelbredelig.

Selvom autolog stamcelletransplantation og nye forbindelser såsom bortezomib, thalidomid og lenalidomid er blevet implementeret, er der et presserende behov for behandlingsalternativer hos patienter, der får tilbagefald eller er refraktære over for disse behandlinger. Derudover er patienter ofte kompromitteret af toksiciteten af ​​tidligere behandlinger, der ikke tillader yderligere brug af aktive lægemidler, såsom på grund af neurotoksicitet, når bortezomib blev givet. I modsætning til bortezomib blokerer det undersøgende lægemiddel carfilzomib imidlertid proteasomet irreversibelt og viser minimal aktivitet mod off-target enzymer, hvilket fører til mere vedvarende proteasomhæmning med en karakteristisk toksicitetsprofil [1-3]. Carfilzomib havde lovende enkeltstofaktivitet i et fase II-studie med stærkt forbehandlede MM-patienter (samlet responsrate 24 % [4]). Et andet lægemiddel med væsentlig aktivitet i lymfoide maligniteter er bendamustin, som for nylig har vist sig at være bedre end chlorambucil ved kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) [5] såvel som ved non-Hodgkins lymfomer (NHL)[6]. Ved myelomatose var bendamustin kombineret med prednison (BP) overlegen i forhold til melphalan og prednison (MP) for så vidt angår fuldstændig remissionsrate, tid til behandlingssvigt og livskvalitet [7].

Derfor blev bendamustin, et alkyleringsmiddel, for nylig godkendt i Europa til NHL, CLL og MM. Tilsætningen af ​​bendamustin var i stand til at overvinde bortezomib-resistens i en institutionel behandlingsalgoritme [8] i overensstemmelse med observationen af, at bortezomib øgede den kliniske aktivitet af alkylatoren melphalan i konventionelle doser såvel som i højdosis-indstilling [9-10]. Der synes således at være et rationale for at kombinere begge lægemidler for at opnå klinisk synergistisk aktivitet hos recidiverende og refraktære MM-patienter.

STUDIEMÅL

Primært mål:

• Den dosisbegrænsende toksicitet (DLT) og den maksimale tolererede dosis (MTD) af carfilzomib, bendamustin og dexamethason (CBd) association (fase Ib).
• Bestem frekvensen af ​​meget god delvis respons (VGPR) eller mere med CBd-associationen: en VGPR-rate på 20% (p0) anses for ikke lovende (H0) og en 40% (p1) som interessant (fase II).

Sekundære mål:

• Bestem den samlede responsrate (ORR) efter afslutning af CBd
• Bestem progressionsfri overlevelse (PFS) efter afslutning af CBd
• Bestem tidspunktet for det bedste svar
• Bestem tiden til progression (TTP)
• Bestem den sygdomsfrie overlevelse (DFS)
• Bestem varigheden af ​​respons (DOR)
• Bestem tiden til næste behandling (TTNT)
• Bestem den samlede overlevelse (OS)
• Bestem, om tumorrespons og overlevelse kan ændre sig signifikant i bestemte undergrupper af patienter defineret på prognostiske faktorer (B2-mikroglobulin, C-reaktivt protein, cytogenetiske abnormiteter som bestemt af FISH) UNDERSØGELSESPOPULATION Tilbagefaldende eller refraktær myelomatose efter svigt af to eller flere behandlingsregimer . Op til 68 patienter vil blive indskrevet fra forskellige centre. INKLUSIONSKRITERIER
• Patient ≥ 18 år.
• Efter investigator(ernes) mening er patienten villig og i stand til at overholde protokolkravene.
• Patienten har givet frivilligt skriftligt informeret samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af normal lægebehandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af patienten uden at det berører deres fremtidige lægebehandling.
• Kvindelig patient er enten postmenopausal eller kirurgisk steriliseret eller begår fortsat afholdenhed fra heteroseksuelt samleje under undersøgelsens varighed eller er villig til at bruge to præventionsmetoder, én yderst effektiv metode og én yderligere effektiv metode på samme tid, mindst 4 uger før start af behandling med carfilzomib og bendamustin, under behandling med carfilzomib og bendamustin og i mindst 4 uger efter ophør med behandling med carfilzomib og bendamustin. Meget effektive metoder er hormonelle præventionsmidler (p-piller, injektioner og implantater), intrauterin enhed, tubal ligering og partnerens vasektomi. Yderligere effektive metoder er kondom, diafragma og cervikal hætte. Kvinder i den fødedygtige alder skal have to negative graviditetstests (følsomhed mindst 50 mIU/ml), før behandlingen med carfilzomib og bendamustin påbegyndes. Den første graviditetstest skal udføres 10 - 14 dage og den anden inden for 24 timer, før behandlingen med carfilzomib og bendamustin påbegyndes. Graviditetstestning for de første 4 ugers undersøgelsesterapi skal udføres ugentligt og derefter hver 4. uge, hvis menstruationscyklussen er regelmæssig eller hver 2. uge, hvis menstruationscyklussen er uregelmæssig.
• Mandlig patient indvilliger i at bruge en acceptabel præventionsmetode (dvs. kondom eller abstinens) i hele undersøgelsens varighed og i 6 måneder efter ophør af undersøgelsesterapi.
• Patient med recidiverende eller/og refraktær myelomatose efter svigt af to eller flere behandlingsregimer (tidligere bortezomib er tilladt).
• Patienten har målbar sygdom, defineret som følger: enhver kvantificerbar serum monoklonalt protein (M-protein) værdi (generelt, men ikke nødvendigvis, ≥ 0,5 g/dL M-protein) og, hvor det er relevant, urin let-kæde udskillelse på >200 mg/24 timer. For patienter med oligo- eller ikke-sekretorisk MM kræves det, at de har et målbart plasmacytom > 2 cm som bestemt ved klinisk undersøgelse eller relevante røntgenbilleder (dvs. MRI, CT-Scan) eller et unormalt forhold mellem fri let kæde (n.v.: 0,26-1,65). Vi forventer, at mindre end 10% af patienterne, der er optaget i denne undersøgelse, vil være oligo- eller ikke-sekretorisk MM med frie lette kæder kun for at maksimere fortolkningen af ​​fordele resultater.
• Patienten har en Karnofsky præstationsstatus ≥60 %.
• Patienten har en forventet levetid >6 måneder.

• Patienten har følgende laboratorieværdier inden for 14 dage før baseline (dag 1 i cyklus 1, før administration af studielægemidlet):

  • Blodpladeantal ≥70 x 109/L (≥50 x 109/L, hvis myelompåvirkning i knoglemarven er > 50%) inden for 14 dage før lægemiddeladministration).
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1 x 109/L uden brug af vækstfaktorer.
  • Korrigeret serumcalcium ≤14 mg/dL (3,5 mmol/L).
  • Alanintransaminase (ALT): ≤ 3 x ULN.
  • Total bilirubin: ≤ 2 x ULN.
  • Beregnet eller målt kreatininclearance ≥ 15 ml/min (eller som alternativ serumkreatinin <2 mg/dL).
  • LVEF ≥ 40 %. 2-D transthorax ekkokardiogram (ECHO) er den foretrukne metode til evaluering. Multigated Acquisition Scan (MUGA) er acceptabel, hvis ECHO ikke er tilgængelig (gælder ikke i Tyskland). EXKLUSIONSKRITERIER
• Drægtige eller ammende hunner
• Patienten har aktiv infektiøs hepatitis type B eller C eller HIV.
• Patienter med aktiv kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] klasse III til IV), symptomatisk iskæmi eller ledningsabnormiteter ukontrolleret af konventionel intervention.
• Perifer neuropati (PN) > CTCAE grad 2 og ≥ grad 2 smertefuld PN (med forskellen i udelukkelsen af ​​patienter med grad 2 smertefuld PN).
• Kendt historie med allergi over for Captisol (et cyclodextrinderivat, der bruges til at solubilisere carfilzomib)
• Kendt historie med intolerance over for høje doser dexamethason
• Kontraindikation til enhver af de påkrævede samtidige lægemidler eller understøttende behandlinger, herunder overfølsomhed over for alle antikoagulations- og trombocythæmmende muligheder, antivirale lægemidler eller intolerance over for hydrering på grund af allerede eksisterende lunge- eller hjerteinsufficiens.
• Person med pleurale effusioner, der kræver thoracentese eller ascites, der kræver paracentese inden for 14 dage før baseline;
• Patienten har enhver anden klinisk signifikant sygdom, der efter investigators mening ville øge patientens risiko for toksicitet.
• Patient med en tidligere malignitet inden for de sidste 5 år (undtagen for basal- eller pladecellecarcinom i huden, eller in situ cancer i livmoderhalsen eller brystet, eller lokaliseret prostatacancer med Gleason-score <7 med en stabil PSA). Forbehandlingsperioden inkluderer screeningsbesøg, udført ved studiestart. Efter at have givet skriftligt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen, vil patienter blive evalueret for undersøgelsesberettigelse. Screeningsperioden inkluderer tilgængeligheden af ​​inklusionskriterier beskrevet ovenfor. Behandlingsperioden omfatter administration af CBd i 8 forløb. For at vurdere toksiciteten af ​​behandlingen vil patienterne deltage i studiecentrets besøg ved hver planlagt carfilzomib-administration. Svaret vil blive vurderet efter hver cyklus. Vedligeholdelsesperioden starter i slutningen af ​​8. forløb, hvis patienten opnåede mindst stabil sygdom (SD), og stopper ved progression eller intolerance. Patienterne vil deltage i studiecentrets besøg ved hver planlagt carfilzomib-administration.

Svaret vil blive vurderet efter hver cyklus. Den gennemsnitlige forventede varighed af vedligeholdelsesbehandlingen er ca. 1 år. LTFU-perioden starter efter udvikling af bekræftet progressiv sygdom (PD). Alle patienter skal følges for overlevelse i LTFU-perioden hver 3. måned via telefon- eller kontorbesøg. STUDIEBEHANDLING Patienter vil starte den vilde behandling med CBd, så snart screeningsbesøgene i forbehandlingsperioden er afsluttet. Patienterne vil modtage 8 CBd-cyklusser. FASE I I fase I-delen af ​​studiet vil følgende dosisniveauer af carfilzomib og bendamustin blive undersøgt med en konstant dosis af dexamethason: Niveau -2 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV én gang dagligt kun på dag 1, 2 i cyklus 1 efterfulgt af 27 mg/m2 dag 8, 9, 15, 16 i cyklus 1, derefter for alle efterfølgende doser 27 mg/m2 én gang dagligt på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16 efterfulgt af 13-dages hvileperiode ( dag 17 til 28). Bendamustin = 50 mg/m2 på dag 1, 8 hver 28. dag Dexamethason = 20 mg på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 hver 28. dag. Niveau -1 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV én gang dagligt på dag 1, 2 i cyklus 1 kun efterfulgt af 27 mg/m2 dage 8, 9, 15, 16 i cyklus 1, derefter for alle efterfølgende doser 27 mg/m2 én gang dagligt på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, efterfulgt af 13-dages hvileperiode (dag 17 til 28). Bendamustin = 60 mg/m2 på dag 1, 8 hver 28. dag Dexamethason = 20 mg på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 hver 28. dag. Niveau 0 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV én gang dagligt på dag 1, 2 i cyklus 1 kun efterfulgt af 27 mg/m2 dage 8, 9, 15, 16 i cyklus 1, derefter for alle efterfølgende doser 27 mg/m2 IV én gang dagligt på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16 efterfulgt af 13-dages hvileperiode (dag 17 til 28). Bendamustin = 70 mg/m2 på dag 1, 8 hver 28. dag Dexamethason = 20 mg på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Niveau +1 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV én gang dagligt på dag 1, 2, i cyklus 1 kun efterfulgt af 36 mg/m2 dag 8, 9, 15, 16 i cyklus 1, derefter for alle efterfølgende doser 36 mg/m2 IV en gang dagligt på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16 efterfulgt af 13-dages hvileperiode (dag 17 til 28). Bendamustin = 70 mg/m2 på dag 1, 8 hver 28. dag Dexamethason = 20 mg på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Niveau +2 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV én gang dagligt på dag 1, 2 i cyklus 1 kun efterfulgt af 45 mg/m2 dag 8, 9, 15, 16 i cyklus 1, derefter for alle efterfølgende doser 45 mg/m2 IV en gang dagligt på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16 efterfulgt af 13-dages hvileperiode (dag 17 til 28). Bendamustin = 70 mg/m2 på dag 1, 8 hver 28. dag Dexamethason = 20 mg på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Patienterne vil blive observeret under de første to behandlingscyklusser for vurdering af bivirkninger og observation af DLT'er.

Dosiseskalering vil forløbe som følger:

• 3 patienter vil blive indtastet på dosisniveau 0.
• Hvis ingen af ​​de 3 oplever DLT, vil dosiseskalering fortsætte.
• Hvis en af ​​tre patienter oplever DLT, tilføjes yderligere tre patienter til denne kohorte (max 6).
• Hvis to ud af tre patienter oplever en DLT ved en given dosis, vil MTD være overskredet, og MTD vil være den foregående dosis, hvor < en af ​​6 patienter oplevede en DLT. Hvis dosisniveau nul ikke tolereres, vil det næste niveau være niveau -1.
• Hvis ingen yderligere patienter oplever DLT (1 af 6), fortsætter dosisoptrapningen.
• Hvis 2 patienter oplever DLT (2 af 6), vil MTD være overskredet, og MTD vil være den tidligere dosis, hvor <1 patient af 6 oplevede DLT. FASE II I den anden del af undersøgelsen vil MTD'en for foreningen CBd (eller i fravær af nogen MTD observeret doserne af dosisniveau 2) blive administreret, hvis intet dosisniveau vil være overlegent i fase Ib, til i alt 50 på hinanden følgende patienter for at vurdere responsrate og klinisk effekt. VEDLIGEHOLDELSESPERIODE

Ved afslutningen af ​​8 kurser starter vedligeholdelsesfasen. Patienterne vil modtage:

Carfilzomib = 27 mg/m2 IV på dag 1, 2, 15, 16 efterfulgt af 13-dages hvileperiode (dag 17 til 28). Dexamethason = 20 mg på dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Patienter vil blive stoppet ved PD eller intolerance. STUDIE ENDPOINTS

Primære endepunkter:

Alle patienter vil blive inkluderet i Intent-to-Treat (ITT) analysen.

DLT'er er defineret som følgende:

• Enhver CTCAE-grad ≥3 ikke-hæmatologisk hændelse undtagen følgende:

  1. Kvalme eller opkastning, der reagerer på symptomatisk behandling.

• Grad 4 neutropeni, der varer mere end 7 dage.
• Grad 4 hæmatologisk toksicitet undtagen neutropeni
• Udvikling af febril neutropeni defineret som grad 3-4 neutropeni med feber 38,5°C og/eller infektion, der kræver antibiotisk eller svampedræbende behandling. Vurdering af DLT-definerende bivirkninger vil blive udført efter afslutning af anden cyklus (kun i fase Ib) i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE version 4.0). Effekten vil blive vurderet ved at overveje VGPR efter det foreslåede regime i henhold til kriterierne fra International Myeloma Working Group

Sekundære endepunkter:

• Bestem ORR.
• Bestem PFS.
• Bestem tidspunktet for det bedste svar.
• Bestem TTP.
• Bestem DFS.
• Bestem DOR.
• Bestem TTNT.
• Bestem OS. Bestem, om tumorrespons og overlevelse kan ændre sig væsentligt i bestemte undergrupper af patienter defineret på prognostiske faktorer (β2-mikroglobulin, C-reaktivt protein (CRP), cytogenetisk abnormitet eller tidligere behandling). STATISTISKE METODER Prøvestørrelsen i første del af undersøgelsen (fase I) er baseret på scenariet, hvor grupper, der antager CBd-dosisniveau -1/+2, består af minimum 3 patienter og højst 6 patienter. Dette bringer i alt 18 patienter, som maksimalt antal patienter, der vil blive rekrutteret. Stikprøvestørrelsen af ​​anden del af undersøgelsen (fase II) blev estimeret i henhold til to-trins Simon fase II-designet med tidlige stopregler, i tilfælde af at effektiviteten er lavere end en foruddefineret uinteressant responsrate. En VGPR-rate på 20% (p0) anses for ikke lovende (H0) og en 40% (p1) VGPR-rate som interessant; en sandsynlighed for type I (α) fejl sættes til 0,05 og type II (β) fejl 0,20. I første fase vil der blive optjent 13 patienter. Hvis 3 eller mindre respons vil blive observeret i fase I, vil forsøget blive stoppet på grund af nytteløshed. Ellers vil der blive akkumuleret 30 yderligere patienter i anden fase: hvis 12 eller færre responser vil blive observeret ved slutningen af ​​fase II, vil yderligere undersøgelse ikke være berettiget. Med dette design, og hvis H0 ville være sandt, vil det forventede antal indskrevne patienter være 43 og sandsynligheden for tidlig afslutning 74,7%. Forudsat at 10-15 % af patienterne mistede opfølgningen, vil en passende stikprøvestørrelse være 50 patienter. Derfor vil det maksimale samlede antal patienter, der vil blive rekrutteret i begge faser, være 68.

STUDIEVARIGHED:

Cirka 5 år

SAMLET PRØVE STØRRELSE:

Op til 68 patienter

STUDIE LEVERANDØRER AF stoffer:

Mundipharma International Onyx Pharmaceuticals