Carfilzomib in Kombination mit Bendamustin und Dexamethason bei refraktärem oder rezidiviertem multiplem Myelom

Das Multiple Myelom (MM) ist eine der häufigsten hämatologischen Erkrankungen und neben der Option einer allogenen Stammzelltransplantation nach wie vor unheilbar.

Obwohl die autologe Stammzelltransplantation und neue Wirkstoffe wie Bortezomib, Thalidomid und Lenalidomid eingeführt wurden, werden Behandlungsalternativen bei Patienten, die einen Rückfall erleiden oder auf diese Therapien nicht ansprechen, dringend benötigt. Darüber hinaus sind Patienten häufig durch die Toxizität früherer Behandlungen beeinträchtigt, die eine weitere Verwendung aktiver Arzneimittel nicht zuließen, z. B. aufgrund von Neurotoxizität bei Gabe von Bortezomib. Im Gegensatz zu Bortezomib blockiert das Prüfmedikament Carfilzomib jedoch das Proteasom irreversibel und zeigt nur eine minimale Aktivität gegen Off-Target-Enzyme, was zu einer nachhaltigeren Proteasom-Hemmung mit einem ausgeprägten Toxizitätsprofil führt [1-3]. Carfilzomib hatte in einer Phase-II-Studie mit stark vorbehandelten MM-Patienten eine vielversprechende Wirkung als Einzelwirkstoff (Gesamtansprechrate 24 % [4]). Ein weiteres Medikament mit erheblicher Aktivität bei lymphatischen Malignomen ist Bendamustin, das sich kürzlich als überlegen gegenüber Chlorambucil bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) [5] sowie bei Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL)[6] erwiesen hat. Beim multiplen Myelom war Bendamustin in Kombination mit Prednison (BP) Melphalan und Prednison (MP) hinsichtlich vollständiger Remissionsrate, Zeit bis zum Therapieversagen und Lebensqualität überlegen [7].

Daher wurde Bendamustin, ein Alkylierungsmittel, kürzlich in Europa für NHL, CLL und MM zugelassen. Die Zugabe von Bendamustin konnte die Bortezomib-Resistenz in einem institutionellen Behandlungsalgorithmus überwinden [8] im Einklang mit der Beobachtung, dass Bortezomib die klinische Aktivität des Alkylators Melphalan sowohl in konventionellen Dosen als auch in der Hochdosiseinstellung verstärkte [9-10]. Daher scheint es sinnvoll zu sein, beide Medikamente zu kombinieren, um eine klinische synergistische Aktivität bei rezidivierten und refraktären MM-Patienten zu erzielen.

LERNZIELE

Hauptziel:

• Die dosislimitierende Toxizität (DLT) und die maximal tolerierbare Dosis (MTD) der Assoziation von Carfilzomib, Bendamustin und Dexamethason (CBd) (Phase Ib).
• Bestimmen Sie die Rate des sehr guten partiellen Ansprechens (VGPR) oder mehr mit der CBD-Assoziation: Eine VGPR-Rate von 20 % (p0) gilt als nicht erfolgsversprechend (H0) und eine 40 % (p1) als interessant (Phase II).

Sekundäre Ziele:

• Bestimmen Sie die Gesamtansprechrate (ORR) nach Abschluss der CBD
• Bestimmen Sie das progressionsfreie Überleben (PFS) nach Abschluss der CBD
• Bestimmen Sie den Zeitpunkt der besten Reaktion
• Bestimmen Sie die Zeit bis zur Progression (TTP)
• Bestimmung des krankheitsfreien Überlebens (DFS)
• Bestimmen Sie die Reaktionsdauer (DOR)
• Bestimmung der Zeit bis zur nächsten Therapie (TTNT)
• Bestimmen Sie das Gesamtüberleben (OS)
• Bestimmen Sie, ob sich das Tumoransprechen und das Überleben in bestimmten Untergruppen von Patienten signifikant ändern könnten, die anhand von Prognosefaktoren (B2-Mikroglobulin, C-reaktives Protein, zytogenetische Anomalien, bestimmt durch FISH) definiert wurden . Es werden bis zu 68 Patienten aus verschiedenen Zentren aufgenommen. EINSCHLUSSKRITERIEN
• Patient ≥ 18 Jahre alt.
• Der Patient ist nach Ansicht des Prüfarztes/der Prüfärzte willens und in der Lage, die Protokollanforderungen zu erfüllen.
• Der Patient hat vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, eine freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung erteilt, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit unbeschadet seiner zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
• Die Patientin ist entweder postmenopausal oder chirurgisch sterilisiert oder verzichtet während der Studiendauer weiterhin auf heterosexuellen Verkehr oder ist bereit, mindestens zwei Methoden der Empfängnisverhütung, eine hochwirksame Methode und eine weitere wirksame Methode gleichzeitig anzuwenden 4 Wochen vor Beginn der Carfilzomib- und Bendamustin-Therapie, während der Carfilzomib- und Bendamustin-Therapie und für mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Carfilzomib- und Bendamustin-Therapie. Hochwirksame Methoden sind hormonelle Verhütungsmittel (Antibabypille, Spritzen und Implantate), Intrauterinpessar, Eileiterunterbindung und Partnervasektomie. Weitere wirksame Methoden sind Kondom, Diaphragma und Portiokappe. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Behandlung mit Carfilzomib und Bendamustin zwei negative Schwangerschaftstests (Sensitivität mindestens 50 mIU/ml) haben. Der erste Schwangerschaftstest muss 10 – 14 Tage und der zweite innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Carfilzomib und Bendamustin durchgeführt werden. Schwangerschaftstests müssen in den ersten 4 Wochen der Studientherapie wöchentlich und danach alle 4 Wochen bei regelmäßigen Menstruationszyklen oder alle 2 Wochen bei unregelmäßigen Menstruationszyklen durchgeführt werden.
• Der männliche Patient stimmt zu, für die Dauer der Studie und für 6 Monate nach Beendigung der Studientherapie eine akzeptable Verhütungsmethode (d. h. Kondom oder Abstinenz) anzuwenden.
• Patient mit rezidiviertem oder/und refraktärem multiplem Myelom nach Versagen von zwei oder mehr Behandlungsschemata (vorheriges Bortezomib ist erlaubt).
• Der Patient hat eine messbare Erkrankung, die wie folgt definiert ist: jeder quantifizierbare Serumwert für monoklonales Protein (M-Protein) (im Allgemeinen, aber nicht notwendigerweise ≥ 0,5 g/dl M-Protein) und, sofern zutreffend, eine leichte Kettenausscheidung im Urin von > 200 Milligramm/24 Stunden. Bei Patienten mit oligo- oder nicht-sekretorischem MM ist es erforderlich, dass sie ein messbares Plasmozytom > 2 cm haben, wie durch klinische Untersuchung oder entsprechende Röntgenaufnahmen (d. h. MRI, CT-Scan) oder ein anormales Verhältnis freier Leichtketten (n.v.: 0,26-1,65). Wir gehen davon aus, dass weniger als 10 % der in diese Studie aufgenommenen Patienten oligo- oder nicht-sekretorisches MM mit nur freien Leichtketten haben werden, um die Interpretation der Nutzenergebnisse zu maximieren.
• Der Patient hat einen Karnofsky-Performance-Status von ≥60 %.
• Der Patient hat eine Lebenserwartung von >6 Monaten.

• Der Patient hat die folgenden Laborwerte innerhalb von 14 Tagen vor Baseline (Tag 1 von Zyklus 1, vor Verabreichung des Studienmedikaments):

  • Thrombozytenzahl ≥ 70 x 109/l (≥ 50 x 109 /l, wenn die Myelombeteiligung im Knochenmark > 50 % beträgt) innerhalb von 14 Tagen vor der Arzneimittelverabreichung).
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1 x 109/l ohne Verwendung von Wachstumsfaktoren.
  • Korrigiertes Serumkalzium ≤14 mg/dl (3,5 mmol/l).
  • Alanin-Transaminase (ALT): ≤ 3 x ULN.
  • Gesamtbilirubin: ≤ 2 x ULN.
  • Berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 15 ml/min (oder alternativ Serum-Kreatinin < 2 mg/dl).
  • LVEF ≥ 40 %. Das 2-D transthorakale Echokardiogramm (ECHO) ist die bevorzugte Auswertungsmethode. Multigated Acquisition Scan (MUGA) ist akzeptabel, wenn ECHO nicht verfügbar ist (gilt nicht für Deutschland). AUSSCHLUSSKRITERIEN
• Schwangere oder stillende Frauen
• Der Patient hat eine aktive infektiöse Hepatitis Typ B oder C oder HIV.
• Patienten mit aktiver dekompensierter Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III bis IV), symptomatischer Ischämie oder Überleitungsstörungen, die nicht durch herkömmliche Interventionen kontrolliert werden können.
• Periphere Neuropathie (PN) > CTCAE Grad 2 und schmerzhafte PN ≥ Grad 2 (mit dem Unterschied, dass Patienten mit schmerzhafter PN Grad 2 ausgeschlossen werden).
• Bekannte Vorgeschichte einer Allergie gegen Captisol (ein Cyclodextrin-Derivat, das zur Solubilisierung von Carfilzomib verwendet wird)
• Bekannte Vorgeschichte von Unverträglichkeit gegenüber hochdosiertem Dexamethason
• Kontraindikation für eines der erforderlichen Begleitmedikamente oder unterstützende Behandlungen, einschließlich Überempfindlichkeit gegen alle Antikoagulations- und Thrombozytenaggregationshemmer, antivirale Medikamente oder Flüssigkeitsintoleranz aufgrund einer vorbestehenden Lungen- oder Herzfunktionsstörung.
• Subjekt mit Pleuraergüssen, die innerhalb von 14 Tagen vor dem Ausgangswert eine Thorakozentese oder Aszites erfordern, die eine Parazentese erfordern;
• Der Patient hat eine andere klinisch signifikante Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes das Toxizitätsrisiko des Patienten erhöhen würde.
• Patient mit einer früheren Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre (außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses oder der Brust oder lokalisierter Prostatakrebs mit einem Gleason-Score < 7 mit stabilem PSA). Die Vorbehandlungsphase umfasst Screening-Besuche, die bei Studieneintritt durchgeführt werden. Nach schriftlicher Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie werden die Patienten auf ihre Eignung für die Studie geprüft. Der Auswahlzeitraum umfasst die Verfügbarkeit der oben beschriebenen Einschlusskriterien. Der Behandlungszeitraum umfasst die Verabreichung von CBD für 8 Kurse. Um die Toxizität der Behandlung zu beurteilen, nehmen die Patienten bei jeder planmäßigen Verabreichung von Carfilzomib an den Studienzentrumsbesuchen teil. Die Reaktion wird nach jedem Zyklus bewertet. Die Erhaltungsphase beginnt am Ende des 8. Kurses, wenn der Patient mindestens eine stabile Erkrankung (SD) erreicht hat, und endet bei Progression oder Intoleranz. Die Patienten werden bei jeder planmäßigen Verabreichung von Carfilzomib an den Studienzentrumsbesuchen teilnehmen.

Die Reaktion wird nach jedem Zyklus bewertet. Die erwartete mittlere Dauer der Erhaltungsbehandlung beträgt etwa 1 Jahr. Die LTFU-Periode beginnt nach der Entwicklung einer bestätigten progressiven Erkrankung (PD). Alle Patienten müssen während der LTFU-Periode alle 3 Monate per Telefon oder Praxisbesuch auf Überleben überwacht werden. STUDIENBEHANDLUNG Die Patienten beginnen die wilde Behandlung mit CBD, sobald die Screening-Besuche der Vorbehandlungsphase beendet sind. Die Patienten erhalten 8 CBD-Zyklen. PHASE I Im Phase-I-Teil der Studie werden die folgenden Dosierungen von Carfilzomib und Bendamustin mit einer konstanten Dosis von Dexamethason untersucht: Stufe -2 Carfilzomib = 20 mg/m2 i.v. einmal täglich an den Tagen 1, 2 von Zyklus 1 nur gefolgt von 27 mg/m2 an den Tagen 8, 9, 15, 16 in Zyklus 1, dann für alle nachfolgenden Dosen 27 mg/m2 einmal täglich an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, gefolgt von einer 13-tägigen Ruhephase ( Tag 17 bis 28). Bendamustin = 50 mg/m2 an den Tagen 1, 8 alle 28 Tage Dexamethason = 20 mg an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 alle 28 Tage. Stufe -1 Carfilzomib = 20 mg/m2 i.v. einmal täglich an den Tagen 1, 2 von Zyklus 1, gefolgt von 27 mg/m2 an den Tagen 8, 9, 15, 16 in Zyklus 1, dann für alle nachfolgenden Dosen 27 mg/m2 einmal täglich an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, gefolgt von einer 13-tägigen Ruhephase (Tag 17 bis 28). Bendamustin = 60 mg/m2 an den Tagen 1, 8 alle 28 Tage Dexamethason = 20 mg an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 alle 28 Tage. Level 0 Carfilzomib = 20 mg/m2 i.v. einmal täglich an den Tagen 1, 2 von Zyklus 1, gefolgt von 27 mg/m2 an den Tagen 8, 9, 15, 16 in Zyklus 1, dann für alle nachfolgenden Dosen 27 mg/m2 i.v. einmal täglich an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, gefolgt von einer 13-tägigen Ruhephase (Tag 17 bis 28). Bendamustin = 70 mg/m2 an den Tagen 1, 8 alle 28 Tage Dexamethason = 20 mg an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Stufe +1 Carfilzomib = 20 mg/m2 i.v. einmal täglich an den Tagen 1, 2, nur von Zyklus 1, gefolgt von 36 mg/m2 an den Tagen 8, 9, 15, 16 in Zyklus 1, dann für alle nachfolgenden Dosen 36 mg/m2 i.v einmal täglich an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, gefolgt von einer 13-tägigen Ruhephase (Tag 17 bis 28). Bendamustin = 70 mg/m2 an den Tagen 1, 8 alle 28 Tage Dexamethason = 20 mg an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Stufe +2 Carfilzomib = 20 mg/m2 i.v. einmal täglich an den Tagen 1, 2, nur von Zyklus 1, gefolgt von 45 mg/m2 an den Tagen 8, 9, 15, 16 in Zyklus 1, dann für alle nachfolgenden Dosen 45 mg/m2 i.v einmal täglich an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, gefolgt von einer 13-tägigen Ruhephase (Tag 17 bis 28). Bendamustin = 70 mg/m2 an den Tagen 1, 8 alle 28 Tage Dexamethason = 20 mg an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Die Patienten werden während der ersten beiden Therapiezyklen zur Beurteilung von Nebenwirkungen und zur Beobachtung von DLTs beobachtet.

Die Dosissteigerung erfolgt wie folgt:

• 3 Patienten werden mit Dosisstufe 0 eingegeben.
• Wenn keiner der 3 Patienten DLT erfährt, wird die Dosissteigerung fortgesetzt.
• Wenn einer von drei Patienten DLT erfährt, werden drei weitere Patienten zu dieser Kohorte hinzugefügt (max. 6).
• Wenn bei zwei von drei Patienten bei einer gegebenen Dosis eine DLT auftritt, wurde die MTD überschritten und die MTD ist die vorhergehende Dosis, bei der bei < einem von 6 Patienten eine DLT auftrat. Wenn die Dosisstufe Null nicht toleriert wird, ist die nächste Stufe Stufe -1.
• Wenn bei keinem weiteren Patienten DLT (1 von 6) auftritt, wird die Dosissteigerung fortgesetzt.
• Wenn 2 Patienten DLT erleiden (2 von 6), wurde die MTD überschritten und die MTD ist die vorherige Dosis, bei der <1 von 6 Patienten eine DLT erlitten hat. PHASE II Im zweiten Teil der Studie wird die MTD des Vereins CBD (oder in Abwesenheit einer beobachteten MTD die Dosen der Dosisstufe 2) verabreicht, wenn in Phase Ib keine Dosisstufe überlegen sein wird, insgesamt 50 konsekutive Patienten, um die Ansprechrate und die klinische Wirksamkeit zu beurteilen. WARTUNGSZEITRAUM

Am Ende von 8 Kursen beginnt die Erhaltungsphase. Patienten erhalten:

Carfilzomib = 27 mg/m2 i.v. an den Tagen 1, 2, 15, 16, gefolgt von einer 13-tägigen Ruhephase (Tag 17 bis 28). Dexamethason = 20 mg an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Die Patienten werden bei PD oder Intoleranz gestoppt. Studienendpunkte

Primäre Endpunkte:

Alle Patienten werden in die Intent-to-Treat (ITT)-Analyse aufgenommen.

DLTs sind wie folgt definiert:

• Jedes nicht hämatologische Ereignis vom CTCAE-Grad ≥ 3 mit Ausnahme der folgenden:

  1. Übelkeit oder Erbrechen, die auf eine symptomatische Therapie ansprechen.

• Neutropenie Grad 4 mit einer Dauer von mehr als 7 Tagen.
• Hämatologische Toxizität Grad 4 außer Neutropenie
• Entwicklung einer febrilen Neutropenie, definiert als Neutropenie Grad 3-4 mit Fieber 38,5 °C und/oder Infektion, die eine antibiotische oder antimykotische Behandlung erfordert. Die Bewertung von DLT-definierenden unerwünschten Ereignissen wird nach Abschluss des zweiten Zyklus (nur in Phase Ib) gemäß den Common Terminology Criteria of Adverse Events des National Cancer Institute (CTCAE Version 4.0) durchgeführt. Die Wirksamkeit wird unter Berücksichtigung von VGPR nach dem vorgeschlagenen Schema gemäß den Kriterien der International Myeloma Working Group bewertet

Sekundäre Endpunkte:

• Bestimmen Sie die ORR.
• Bestimmen Sie das PFS.
• Bestimmen Sie den Zeitpunkt der besten Reaktion.
• Bestimmen Sie die TTP.
• Bestimmen Sie die DFS.
• Bestimmen Sie die DOR.
• Bestimmen Sie TTNT.
• Bestimmen Sie das Betriebssystem. Bestimmen Sie, ob sich das Ansprechen und Überleben des Tumors in bestimmten Untergruppen von Patienten, die anhand prognostischer Faktoren definiert sind (β2-Mikroglobulin, C-reaktives Protein (CRP), zytogenetische Anomalie oder vorherige Behandlung), signifikant ändern könnte. STATISTISCHE METHODEN Die Stichprobengröße des ersten Teils der Studie (Phase I) basiert auf dem Szenario, dass Gruppen, die eine CBD-Dosis von -1/+2 annehmen, aus mindestens 3 Patienten und maximal 6 Patienten bestehen. Dies ergibt insgesamt 18 Patienten als maximale Anzahl von Patienten, die rekrutiert werden. Die Stichprobengröße des zweiten Teils der Studie (Phase II) wurde gemäß dem zweistufigen Simon-Phase-II-Design geschätzt, mit Regeln für vorzeitiges Absetzen, falls die Wirksamkeitsergebnisse unter einer vordefinierten uninteressanten Ansprechrate liegen. Eine VGPR-Rate von 20 % (p0) gilt als nicht vielversprechend (H0) und eine VGPR-Rate von 40 % (p1) als interessant; eine Wahrscheinlichkeit für einen Fehler vom Typ I (α) wird auf 0,05 und für einen Fehler vom Typ II (β) auf 0,20 gesetzt. In der ersten Stufe werden 13 Patienten aufgenommen. Wenn in Stufe I 3 oder weniger Reaktionen beobachtet werden, wird die Studie wegen Vergeblichkeit abgebrochen. Andernfalls werden in der zweiten Stufe 30 zusätzliche Patienten erfasst: Wenn bis zum Ende der Stufe II 12 oder weniger Reaktionen beobachtet werden, ist keine weitere Untersuchung gerechtfertigt. Mit diesem Design, und wenn H0 wahr wäre, beträgt die erwartete Anzahl der eingeschlossenen Patienten 43 und die Wahrscheinlichkeit einer vorzeitigen Beendigung 74,7 %. Unter der Annahme, dass 10-15 % der Patienten durch die Nachsorge verloren gehen, beträgt eine angemessene Stichprobengröße 50 Patienten. Daher beträgt die maximale Gesamtzahl der Patienten, die in beiden Phasen rekrutiert werden, 68.

STUDIENDAUER:

Ungefähr 5 Jahre

GESAMTPROBENGRÖSSE:

Bis zu 68 Patienten

STUDIENMITTELLIEFERANTEN:

Mundipharma International Onyx-Arzneimittel