Carfilzomib v kombinaci s Bendamustinem a Dexamethasonem u refrakterního nebo recidivujícího mnohočetného myelomu

Mnohočetný myelom (MM) je jedním z nejčastějších hematologických onemocnění a kromě možnosti alogenní transplantace kmenových buněk zůstává nevyléčitelný.

Přestože byla zavedena autologní transplantace kmenových buněk a nové sloučeniny, jako je bortezomib, thalidomid a lenalidomid, jsou naléhavě zapotřebí alternativní léčby u pacientů, kteří relabují nebo jsou na tyto terapie refrakterní. Kromě toho jsou pacienti často ohroženi toxicitou předchozí léčby, která neumožňuje další použití aktivních léků, například kvůli neurotoxicitě při podávání bortezomibu. Na rozdíl od bortezomibu však vyšetřovací lék karfilzomib blokuje proteazom ireverzibilně a vykazuje minimální aktivitu proti necílovým enzymům, což vede k trvalejší inhibici proteazomu s výrazným profilem toxicity [1–3]. Karfilzomib měl slibnou aktivitu v monoterapii ve studii fáze II s pacienty s MM intenzivně předléčeným (celková míra odpovědi 24 % [4]). Dalším lékem se značnou aktivitou u lymfoidních malignit je bendamustin, o kterém bylo nedávno zjištěno, že je lepší než chlorambucil u chronické lymfocytární leukémie (CLL) [5] a také u non-Hodgkinových lymfomů (NHL)[6]. U mnohočetného myelomu byl bendamustin v kombinaci s prednisonem (BP) lepší než melfalan a prednison (MP), pokud jde o míru kompletní remise, dobu do selhání léčby a kvalitu života [7].

Proto byl v Evropě nedávno licencován bendamustin, alkylační činidlo, pro NHL, CLL a MM. Přidání bendamustinu bylo schopno překonat rezistenci na bortezomib v algoritmu institucionální léčby [8] v souladu s pozorováním, že bortezomib zvýšil klinickou aktivitu alkylátoru melfalan v konvenčních dávkách i při nastavení vysokých dávek [9–10]. Zdá se tedy, že existuje důvod kombinovat obě léčiva, aby se dosáhlo klinické synergické aktivity u relabujících a refrakterních pacientů s MM.

STUDIJNÍ CÍLE

Primární cíl:

• Toxicita limitující dávku (DLT) a maximální tolerovaná dávka (MTD) asociace karfilzomibu, bendamustinu a dexametazonu (CBd) (fáze Ib).
• Určete míru velmi dobré částečné odpovědi (VGPR) nebo vyšší s asociací CBd: míra VGPR 20 % (p0) je považována za neslibnou (H0) a 40 % (p1) za zajímavou (fáze II).

Sekundární cíle:

• Určete celkovou míru odezvy (ORR) po dokončení CBd
• Určete přežití bez progrese (PFS) po dokončení CBd
• Určete časový bod nejlepší reakce
• Určete dobu do progrese (TTP)
• Určete přežití bez onemocnění (DFS)
• Určete dobu trvání odpovědi (DOR)
• Určete čas do další terapie (TTNT)
• Určete celkové přežití (OS)
• Zjistěte, zda se nádorová odpověď a přežití mohou významně změnit u konkrétních podskupin pacientů definovaných na prognostických faktorech (B2- mikroglobulin, C-reaktivní protein, cytogenetické abnormality, jak je stanoveno pomocí FISH) STUDIJNÍ POPULACE Recidivující nebo refrakterní mnohočetný myelom po selhání dvou nebo více léčebných režimů . Z různých center bude zařazeno až 68 pacientů. KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ
• Pacient ≥ 18 let.
• Pacient je podle názoru zkoušejícího(ů) ochoten a schopen splnit požadavky protokolu.
• Pacient dal dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by tím byla dotčena jeho budoucí lékařská péče.
• Pacientka je buď postmenopauzální nebo chirurgicky sterilizovaná nebo se během studie dopustí pokračující abstinence od heterosexuálního styku nebo je ochotna používat dvě metody antikoncepce, jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu současně, minimálně 4 týdny před zahájením léčby karfilzomibem a bendamustinem, během léčby karfilzomibem a bendamustinem a po dobu nejméně 4 týdnů po ukončení léčby karfilzomibem a bendamustinem. Vysoce účinnými metodami jsou hormonální antikoncepce (antikoncepční pilulky, injekce a implantáty), nitroděložní tělísko, podvázání vejcovodů a partnerská vasektomie. Dalšími účinnými metodami jsou kondom, diafragma a cervikální čepice. Ženy ve fertilním věku musí mít před zahájením léčby karfilzomibem a bendamustinem dva negativní těhotenské testy (senzitivita alespoň 50 mIU/ml). První těhotenský test musí být proveden 10 - 14 dní a druhý do 24 hodin před zahájením léčby karfilzomibem a bendamustinem. Těhotenské testy pro první 4 týdny studijní terapie musí být prováděny týdně a poté každé 4 týdny, pokud jsou menstruační cykly pravidelné, nebo každé 2 týdny, pokud jsou menstruační cykly nepravidelné.
• Mužský pacient souhlasí s použitím přijatelné metody antikoncepce (tj. kondomu nebo abstinence) po dobu trvání studie a po dobu 6 měsíců po ukončení studijní terapie.
• Pacient s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem po selhání dvou nebo více léčebných režimů (předchozí bortezomib je povolen).
• Pacient má měřitelné onemocnění, definované následovně: jakákoliv kvantifikovatelná hodnota sérového monoklonálního proteinu (M-protein) (obecně, ale ne nezbytně, ≥ 0,5 g/dl M-proteinu) a případně vylučování lehkého řetězce močí > 200 mg/24 hodin. U pacientů s oligo- nebo nesekrečním MM je vyžadováno, aby měli měřitelný plazmocytom > 2 cm, jak bylo stanoveno klinickým vyšetřením nebo příslušnými rentgenovými snímky (tj. MRI, CT-Scan) nebo abnormální poměr volných lehkých řetězců (n.v.: 0,26-1,65). Předpokládáme, že méně než 10 % pacientů přijatých do této studie bude oligo- nebo nesekreční MM pouze s volnými lehkými řetězci, aby se maximalizovala interpretace výsledků přínosu.
• Pacient má výkonnostní stav podle Karnofského ≥60 %.
• Pacient má očekávanou délku života > 6 měsíců.

• Pacient má následující laboratorní hodnoty během 14 dnů před výchozí hodnotou (den 1 cyklu 1, před podáním studovaného léku):

  • Počet krevních destiček ≥70 x 109/l (≥50 x 109/l, pokud je postižení myelomu v kostní dřeni > 50 %) během 14 dnů před podáním léku).
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 x 109/l bez použití růstových faktorů.
  • Korigovaný sérový vápník ≤14 mg/dl (3,5 mmol/l).
  • Alanin transamináza (ALT): ≤ 3 x ULN.
  • Celkový bilirubin: ≤ 2 x ULN.
  • Vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu ≥ 15 ml/min (nebo alternativně sérový kreatinin < 2 mg/dl).
  • LVEF ≥ 40 %. Preferovanou metodou hodnocení je 2-D transtorakální echokardiogram (ECHO). Multigated Acquisition Scan (MUGA) je přijatelné, pokud ECHO není k dispozici (neplatí v Německu). VYLUČOVACÍ KRITÉRIA
• Březí nebo kojící samice
• Pacient má aktivní infekční hepatitidu typu B nebo C nebo HIV.
• Pacienti s aktivním městnavým srdečním selháním (New York Heart Association [NYHA] třída III až IV), symptomatickou ischemií nebo abnormalitami vedení nekontrolovanými konvenční intervencí.
• Periferní neuropatie (PN) > CTCAE 2. stupeň a ≥ 2. stupeň bolestivá PN (s rozdílem ve vyloučení pacientů s bolestivou PN 2. stupně).
• Známá anamnéza alergie na Captisol (derivát cyklodextrinu používaný k solubilizaci karfilzomibu)
• Známá anamnéza nesnášenlivosti vysokých dávek dexametazonu
• Kontraindikace některého z požadovaných současně podávaných léků nebo podpůrné léčby, včetně přecitlivělosti na všechny antikoagulační a protidestičkové možnosti, antivirotika nebo nesnášenlivost hydratace v důsledku již existujícího plicního nebo srdečního postižení.
• Subjekt s pleurálními výpotky vyžadujícími torakocentézu nebo ascitem vyžadujícím paracentézu během 14 dnů před výchozí hodnotou;
• Pacient má jakékoli jiné klinicky významné onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího zvýšilo pacientovo riziko toxicity.
• Pacient s předchozím maligním onemocněním během posledních 5 let (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku nebo prsu nebo lokalizovaného karcinomu prostaty Gleasonova skóre <7 se stabilním PSA). Období před léčbou zahrnuje screeningové návštěvy, prováděné při vstupu do studie. Po poskytnutí písemného informovaného souhlasu s účastí ve studii budou pacienti hodnoceni z hlediska způsobilosti ke studii. Období screeningu zahrnuje dostupnost kritérií pro zařazení popsaných výše. Léčebné období zahrnuje podávání CBd v 8 cyklech. Za účelem posouzení toxicity léčby se pacienti zúčastní návštěv studijního centra při každém plánovaném podání karfilzomibu. Odezva bude vyhodnocena po každém cyklu. Udržovací období začne na konci 8. kúry, pokud pacient dosáhl alespoň stabilního onemocnění (SD), a zastaví se při progresi nebo intoleranci. Pacienti budou navštěvovat návštěvy studijního centra při každém plánovaném podání karfilzomibu.

Odezva bude vyhodnocena po každém cyklu. Střední očekávaná délka udržovací léčby je přibližně 1 rok. Období LTFU začne po rozvoji potvrzeného progresivního onemocnění (PD). Všichni pacienti mají být sledováni z hlediska přežití během období LTFU každé 3 měsíce prostřednictvím telefonu nebo návštěvy v ordinaci. STUDIJNÍ LÉČBA Pacienti zahájí divokou léčbu CBd, jakmile budou ukončeny screeningové návštěvy v období před léčbou. Pacienti dostanou 8 cyklů CBd. FÁZE I V části studie fáze I budou s konstantní dávkou dexametazonu studovány následující úrovně dávek karfilzomibu a bendamustinu: Úroveň -2 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV jednou denně pouze 1., 2. den cyklu 1 následuje 27 mg/m2 dny 8, 9, 15, 16 v cyklu 1, poté pro všechny následující dávky 27 mg/m2 jednou denně ve dnech 1, 2, 8, 9, 15, 16, po kterých následuje 13denní přestávka ( den 17 až 28). Bendamustin = 50 mg/m2 1., 8. den každých 28 dní Dexamethason = 20 mg 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22., 23. den každých 28 dní. Úroveň -1 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV jednou denně 1., 2. den cyklu 1 pouze následovaný 27 mg/m2 dny 8., 9., 15., 16. v cyklu 1, poté pro všechny následující dávky 27 mg/m2 jednou denně ve dnech 1, 2, 8, 9, 15, 16, po nichž následuje 13denní doba odpočinku (den 17 až 28). Bendamustin = 60 mg/m2 1., 8. den každých 28 dní Dexamethason = 20 mg 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22., 23. den každých 28 dní. Úroveň 0 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV jednou denně v 1., 2. den cyklu 1 pouze následovaný 27 mg/m2 dny 8, 9, 15, 16 v cyklu 1, poté pro všechny následující dávky 27 mg/m2 IV jednou denně ve dnech 1, 2, 8, 9, 15, 16 následuje 13denní doba odpočinku (den 17 až 28). Bendamustin = 70 mg/m2 1., 8. den každých 28 dní Dexamethason = 20 mg 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22., 23. den. Úroveň +1 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV jednou denně ve dnech 1, 2 cyklu 1 pouze následovaných 36 mg/m2 dny 8, 9, 15, 16 v cyklu 1, poté pro všechny následující dávky 36 mg/m2 IV jednou denně ve dnech 1, 2, 8, 9, 15, 16, po kterých následuje 13denní přestávka (den 17 až 28). Bendamustin = 70 mg/m2 1., 8. den každých 28 dní Dexamethason = 20 mg 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22., 23. den. Úroveň +2 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV jednou denně 1., 2. den cyklu 1 pouze následovaný 45 mg/m2 dny 8., 9., 15., 16. v cyklu 1, poté pro všechny následující dávky 45 mg/m2 IV. jednou denně ve dnech 1, 2, 8, 9, 15, 16, po kterých následuje 13denní přestávka (den 17 až 28). Bendamustin = 70 mg/m2 1., 8. den každých 28 dní Dexamethason = 20 mg 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22., 23. den. Pacienti budou pozorováni během prvních dvou cyklů terapie pro hodnocení vedlejších účinků a pozorování DLT.

Eskalace dávky bude probíhat následovně:

• V dávce 0 budou zařazeni 3 pacienti.
• Pokud žádný z těchto 3 nezaznamená DLT, eskalace dávky bude pokračovat.
• Pokud u jednoho ze tří pacientů dojde k DLT, do této kohorty budou přidáni další tři pacienti (max. 6).
• Pokud u dvou ze tří pacientů dojde k DLT při jakékoli dané dávce, MTD bude překročena a MTD bude předchozí dávka, při které < jeden ze 6 pacientů prodělal DLT. Pokud není tolerována úroveň dávky nula, další úroveň bude úroveň -1.
• Pokud se u žádného dalšího pacienta neobjeví DLT (1 ze 6), bude zvyšování dávky pokračovat.
• Pokud u 2 pacientů dojde k DLT (2 ze 6), MTD bude překročena a MTD bude předchozí dávka, při které <1 pacient ze 6 prodělal DLT. FÁZE II Ve druhé části studie bude podávána MTD asociace CBd (nebo při absenci jakékoli pozorované MTD dávky dávkové úrovně 2), pokud žádná úroveň dávky nebude vyšší ve fázi Ib, k celkovému 50 po sobě jdoucích pacientů za účelem posouzení míry odpovědi a klinické účinnosti. DOBA ÚDRŽBY

Na konci 8 kurzů začne fáze údržby. Pacienti obdrží:

Carfilzomib = 27 mg/m2 IV ve dnech 1, 2, 15, 16, po kterých následuje 13denní přestávka (17. až 28. den). Dexamethason = 20 mg ve dnech 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Pacienti budou zastaveni při PD nebo intoleranci. CÍLOVÉ BODY STUDIE

Primární koncové body:

Všichni pacienti budou zahrnuti do analýzy Intent-to-Treat (ITT).

DLT jsou definovány takto:

• Jakákoli nehematologická příhoda stupně CTCAE ≥3 kromě následujících:

  1. Nevolnost nebo zvracení, které reagují na symptomatickou léčbu.

• Neutropenie 4. stupně trvající déle než 7 dní.
• Hematologická toxicita 4. stupně kromě neutropenie
• Rozvoj febrilní neutropenie definované jako neutropenie 3.-4. stupně s horečkou 38,5°C a/nebo infekcí vyžadující antibiotickou nebo antimykotickou léčbu. Hodnocení DLT definujících nežádoucí účinky bude provedeno po dokončení druhého cyklu (pouze ve fázi Ib) podle Common Terminology Criteria of Adverse Events National Cancer Institute (CTCAE verze 4.0). Účinnost bude hodnocena zvážením VGPR podle navrženého režimu podle kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom

Sekundární koncové body:

• Určete ORR.
• Určete PFS.
• Určete časový bod nejlepší reakce.
• Určete TTP.
• Určete DFS.
• Určete DOR.
• Určete TTNT.
• Určete OS. Zjistěte, zda se odpověď nádoru a přežití může významně změnit u konkrétních podskupin pacientů definovaných na základě prognostických faktorů (β2-mikroglobulin, C-reaktivní protein (CRP), cytogenetická abnormalita nebo předchozí léčba). STATISTICKÉ METODY Velikost vzorku první části studie (Fáze I) je založena na scénáři, že skupiny předpokládající hladinu dávky CBd -1/+2 jsou tvořeny minimálně 3 pacienty a maximálně 6 pacienty. To přináší celkem 18 pacientů, což je maximální počet pacientů, který bude přijat. Velikost vzorku druhé části studie (fáze II) byla odhadnuta podle dvoustupňového Simonova plánu fáze II s pravidly pro předčasné ukončení v případě, že výsledky účinnosti jsou nižší než předem definovaná nezajímavá míra odpovědi. Míra VGPR 20 % (p0) je považována za neslibnou (H0) a míra 40 % (p1) VGPR za zajímavou; pravděpodobnost chyby typu I (α) je nastavena na 0,05 a chyby typu II (β) 0,20. V první fázi přibude 13 pacientů. Pokud budou ve fázi I pozorovány 3 nebo méně odpovědí, bude zkouška zastavena pro marnost. V opačném případě přibude ve druhé fázi 30 dalších pacientů: pokud bude do konce fáze II pozorováno 12 nebo méně odpovědí, nebude opodstatněné žádné další vyšetřování. S tímto návrhem, a pokud by platilo H0, bude očekávaný počet zařazených pacientů 43 a pravděpodobnost předčasného ukončení 74,7 %. Za předpokladu, že 10–15 % pacientů ztratilo následnou kontrolu, bude adekvátní velikost vzorku 50 pacientů. Maximální celkový počet pacientů, kteří budou přijati v obou fázích, bude tedy 68.

DÉLKA STUDIA:

Přibližně 5 let

CELKOVÁ VELIKOST VZORKU:

Až 68 pacientů

STUDIJTE DODAVATELE DROG:

Mundipharma International Onyx Pharmaceuticals