Karfilzomib w skojarzeniu z bendamustyną i deksametazonem w opornym na leczenie lub nawrotowym szpiczaku mnogim

Szpiczak mnogi (MM) jest jedną z najczęstszych chorób hematologicznych i poza opcją allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych pozostaje nieuleczalny.

Chociaż wdrożono autologiczne przeszczepy komórek macierzystych i nowe związki, takie jak bortezomib, talidomid i lenalidomid, pilnie potrzebne są alternatywne metody leczenia pacjentów z nawrotem lub opornymi na te terapie. Ponadto pacjenci są często zagrożeni przez toksyczność wcześniejszego leczenia, co uniemożliwia dalsze stosowanie aktywnych leków, na przykład z powodu neurotoksyczności po podaniu bortezomibu. Jednak w przeciwieństwie do bortezomibu, badany lek karfilzomib blokuje proteasom nieodwracalnie i wykazuje minimalną aktywność wobec enzymów poza celem, co prowadzi do bardziej trwałego hamowania proteasomu z charakterystycznym profilem toksyczności [1-3]. Karfilzomib wykazywał obiecującą aktywność w monoterapii w badaniu fazy II z udziałem intensywnie leczonych pacjentów z MM (ogólny odsetek odpowiedzi 24% [4]). Innym lekiem o znacznej aktywności w nowotworach układu limfatycznego jest bendamustyna, która ostatnio okazała się lepsza od chlorambucylu w przewlekłej białaczce limfocytowej (PBL) [5], jak również w chłoniakach nieziarniczych (NHL) [6]. W szpiczaku mnogim bendamustyna połączona z prednizonem (BP) była lepsza od melfalanu i prednizonu (MP) pod względem odsetka całkowitej remisji, czasu do niepowodzenia leczenia i jakości życia [7].

Dlatego też bendamustyna, środek alkilujący, została niedawno zarejestrowana w Europie w leczeniu NHL, CLL i MM. Dodatek bendamustyny ​​był w stanie przezwyciężyć oporność na bortezomib w algorytmie leczenia instytucjonalnego [8], zgodnie z obserwacją, że bortezomib zwiększał aktywność kliniczną alkilatora melfalanu w dawkach konwencjonalnych, jak również w wysokich dawkach [9-10]. Zatem wydaje się, że istnieje uzasadnienie dla łączenia obu leków w celu uzyskania klinicznej synergistycznej aktywności u pacjentów z nawracającym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim.

CELE STUDIÓW

Podstawowy cel:

• Toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) i maksymalna tolerowana dawka (MTD) skojarzenia karfilzomibu, bendamustyny ​​i deksametazonu (CBd) (faza Ib).
• Określ wskaźnik bardzo dobrej częściowej odpowiedzi (VGPR) lub więcej z powiązaniem z CBD: wskaźnik VGPR wynoszący 20% (p0) jest uważany za mało obiecujący (H0), a 40% (p1) jako interesujący (faza II).

Cele drugorzędne:

• Określ ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) po zakończeniu CBd
• Określ przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) po zakończeniu CBd
• Określ punkt czasowy najlepszej odpowiedzi
• Określ czas do progresji (TTP)
• Określ przeżycie wolne od choroby (DFS)
• Określ czas trwania odpowiedzi (DOR)
• Określ czas do następnej terapii (TTNT)
• Określ całkowity czas przeżycia (OS)
• Określić, czy odpowiedź nowotworu i przeżycie mogą się znacząco zmienić w poszczególnych podgrupach pacjentów określonych na podstawie czynników prognostycznych (B2-mikroglobulina, białko C-reaktywne, nieprawidłowości cytogenetyczne określone metodą FISH) BADANA POPULACJA Szpiczak mnogi z nawrotem lub opornością na leczenie po niepowodzeniu dwóch lub więcej schematów leczenia . Do 68 pacjentów zostanie zapisanych z różnych ośrodków. KRYTERIA PRZYJĘCIA
• Pacjent ≥ 18 lat.
• W opinii badacza (badaczy) pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania wymagań protokołu.
• Pacjent wyraził dobrowolną pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że pacjent może wycofać zgodę w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
• Pacjentka jest albo po menopauzie, albo wysterylizowana chirurgicznie albo zachowuje abstynencję od współżycia heteroseksualnego w czasie trwania badania lub wyraża chęć jednoczesnego stosowania dwóch metod antykoncepcji, jednej wysoce skutecznej i jednej dodatkowej skutecznej, co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia karfilzomibem i bendamustyną, w trakcie leczenia karfilzomibem i bendamustyną oraz przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia karfilzomibem i bendamustyną. Do bardzo skutecznych metod należą hormonalne środki antykoncepcyjne (tabletki antykoncepcyjne, zastrzyki, implanty), wkładka wewnątrzmaciczna, podwiązanie jajowodów i wazektomia partnera. Dodatkowe skuteczne metody to prezerwatywa, diafragma i kapturek naszyjkowy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć dwa negatywne testy ciążowe (czułość co najmniej 50 mIU/ml) przed rozpoczęciem leczenia karfilzomibem i bendamustyną. Pierwszy test ciążowy należy wykonać 10 - 14 dni, a drugi w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia karfilzomibem i bendamustyną. Testy ciążowe przez pierwsze 4 tygodnie badanej terapii muszą być wykonywane co tydzień, a następnie co 4 tygodnie, jeśli cykle miesiączkowe są regularne lub co 2 tygodnie, jeśli cykle miesiączkowe są nieregularne.
• Pacjent płci męskiej zgadza się na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji (tj. prezerwatywy lub abstynencji) w czasie trwania badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania.
• Pacjent z nawracającym i/lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim po niepowodzeniu dwóch lub więcej schematów leczenia (dozwolone jest wcześniejsze podanie bortezomibu).
• U pacjenta występuje mierzalna choroba, zdefiniowana w następujący sposób: jakakolwiek dająca się określić ilościowo wartość białka monoklonalnego (białka M) w surowicy (zazwyczaj, ale niekoniecznie, ≥ 0,5 g/dl białka M) oraz, w stosownych przypadkach, wydalanie łańcuchów lekkich z moczem na poziomie >200 mg/24 godziny. W przypadku pacjentów z skąpo- lub niewydzielniczym MM wymagane jest, aby mieli mierzalnego plazmocytomę > 2 cm, co ustalono na podstawie badania klinicznego lub odpowiednich zdjęć rentgenowskich (tj. MRI, tomografia komputerowa) lub nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich (nv: 0,26-1,65). Przewidujemy, że mniej niż 10% pacjentów przyjętych do tego badania będzie oligo- lub niewydzielniczym MM tylko z wolnymi łańcuchami lekkimi, aby zmaksymalizować interpretację wyników korzyści.
• Stan sprawności pacjenta w skali Karnofsky'ego ≥60%.
• Przewidywana długość życia pacjenta > 6 miesięcy.

• Pacjent ma następujące wartości laboratoryjne w ciągu 14 dni przed punktem wyjściowym (dzień 1 cyklu 1, przed podaniem badanego leku):

  • Liczba płytek krwi ≥70 x 109/l (≥50 x 109/l, jeśli szpiczak zajmuje > 50%) w ciągu 14 dni przed podaniem leku).
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1 x 109/l bez stosowania czynników wzrostu.
  • Skorygowane stężenie wapnia w surowicy ≤14 mg/dl (3,5 mmol/l).
  • Transaminaza alaninowa (ALT): ≤ 3 x górna granica normy.
  • Bilirubina całkowita: ≤ 2 x górna granica normy.
  • Wyliczony lub zmierzony klirens kreatyniny ≥ 15 ml/min (lub alternatywnie stężenie kreatyniny w surowicy <2 mg/dl).
  • LVEF ≥ 40%. Preferowaną metodą oceny jest dwuwymiarowe echokardiogram przezklatkowy (ECHO). Multigated Acquisition Scan (MUGA) jest dopuszczalne, jeśli ECHO nie jest dostępne (nie dotyczy Niemiec). KRYTERIA WYŁĄCZENIA
• Samice w ciąży lub karmiące
• Pacjent ma aktywne zakaźne zapalenie wątroby typu B lub C lub HIV.
• Pacjenci z czynną zastoinową niewydolnością serca (klasa III do IV wg NYHA), objawowym niedokrwieniem lub zaburzeniami przewodzenia niekontrolowanymi konwencjonalną interwencją.
• Neuropatia obwodowa (PN) > CTCAE stopnia 2 i ≥ stopnia 2 bolesnego PN (z tą różnicą, że wykluczono pacjentów z bolesnym PN stopnia 2).
• Znana historia alergii na Captisol (pochodna cyklodekstryny stosowana do rozpuszczania karfilzomibu)
• Znana historia nietolerancji dużych dawek deksametazonu
• Przeciwwskazanie do któregokolwiek z wymaganych leków towarzyszących lub leczenia wspomagającego, w tym nadwrażliwość na wszystkie leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe, leki przeciwwirusowe lub nietolerancja nawodnienia z powodu istniejącej wcześniej niewydolności płuc lub serca.
• Pacjent z wysiękiem opłucnowym wymagającym torakocentezy lub wodobrzuszem wymagającym paracentezy w ciągu 14 dni przed punktem wyjściowym;
• Pacjent ma jakąkolwiek inną klinicznie istotną chorobę, która w opinii badacza zwiększa ryzyko toksyczności u pacjenta.
• Pacjentka z przebytym nowotworem złośliwym w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy lub piersi lub miejscowego raka gruczołu krokowego w skali Gleasona <7 ze stabilnym PSA). Okres przed leczeniem obejmuje wizyty przesiewowe, przeprowadzane na początku badania. Po wyrażeniu pisemnej świadomej zgody na udział w badaniu pacjenci zostaną poddani ocenie pod kątem zakwalifikowania do udziału w badaniu. Okres selekcji obejmuje dostępność opisanych powyżej kryteriów włączenia. Okres kuracji obejmuje podanie CBD przez 8 kursów. W celu oceny toksyczności leczenia pacjenci będą uczestniczyć w wizytach w ośrodkach badawczych przy każdym zaplanowanym podaniu karfilzomibu. Odpowiedź będzie oceniana po każdym cyklu. Okres leczenia podtrzymującego rozpocznie się pod koniec 8. kursu, jeśli pacjent osiągnął co najmniej stabilizację choroby (SD) i zakończy się w przypadku wystąpienia progresji lub nietolerancji. Pacjenci będą uczestniczyć w wizytach w ośrodkach badawczych podczas każdego zaplanowanego podania karfilzomibu.

Odpowiedź będzie oceniana po każdym cyklu. Mediana przewidywanego czasu trwania leczenia podtrzymującego wynosi około 1 roku. Okres LTFU rozpocznie się po rozwinięciu się potwierdzonej choroby postępującej (PD). Wszystkich pacjentów należy obserwować pod kątem przeżycia w okresie LTFU co 3 miesiące przez telefon lub wizytę w gabinecie. LECZENIE BADAWCZE Pacjenci rozpoczną dziką kurację CBd, jak tylko zakończą się wizyty przesiewowe okresu przedleczenia. Pacjenci otrzymają 8 cykli CBD. FAZA I W fazie I części badania badane będą następujące poziomy dawek karfilzomibu i bendamustyny ​​ze stałą dawką deksametazonu: Poziom -2 Karfilzomib = 20 mg/m2 i.v. raz dziennie tylko w dniach 1., 2. cyklu 1. następnie 27 mg/m2 pc. w dniach 8, 9, 15, 16 w cyklu 1, następnie dla wszystkich kolejnych dawek 27 mg/m2 pc. raz na dobę w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16, po czym następuje 13-dniowa przerwa ( od 17 do 28 dnia). Bendamustyna = 50 mg/m2 w dniach 1, 8 co 28 dni Deksametazon = 20 mg w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 co 28 dni. Poziom -1 Karfilzomib = 20 mg/m2 dożylnie raz na dobę tylko w dniach 1, 2 cyklu 1, następnie 27 mg/m2 w dniach 8, 9, 15, 16 w cyklu 1, a następnie we wszystkich kolejnych dawkach 27 mg/m2 raz na dobę w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16, po których następuje 13-dniowy okres odpoczynku (od 17 do 28 dnia). Bendamustyna = 60 mg/m2 w dniach 1, 8 co 28 dni Deksametazon = 20 mg w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 co 28 dni. Poziom 0 Karfilzomib = 20 mg/m2 dożylnie raz na dobę tylko w dniach 1, 2 cyklu 1, następnie 27 mg/m2 w dniach 8, 9, 15, 16 w cyklu 1, a następnie we wszystkich kolejnych dawkach 27 mg/m2 dożylnie raz na dobę w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16, po których następuje 13-dniowy okres odpoczynku (od 17 do 28 dnia). Bendamustyna = 70 mg/m2 w dniach 1, 8 co 28 dni Deksametazon = 20 mg w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Poziom +1 Karfilzomib = 20 mg/m2 dożylnie raz na dobę w dniach 1, 2 cyklu 1, następnie 36 mg/m2 w dniach 8, 9, 15, 16 cyklu 1, a następnie we wszystkich kolejnych dawkach 36 mg/m2 dożylnie raz dziennie w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16, po czym następuje 13-dniowa przerwa (od 17 do 28 dnia). Bendamustyna = 70 mg/m2 w dniach 1, 8 co 28 dni Deksametazon = 20 mg w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Poziom +2 Karfilzomib = 20 mg/m2 dożylnie raz na dobę tylko w dniach 1, 2 cyklu 1, następnie 45 mg/m2 w dniach 8, 9, 15, 16 cyklu 1, a następnie we wszystkich kolejnych dawkach 45 mg/m2 dożylnie raz dziennie w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16, po czym następuje 13-dniowa przerwa (od 17 do 28 dnia). Bendamustyna = 70 mg/m2 w dniach 1, 8 co 28 dni Deksametazon = 20 mg w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Pacjenci będą obserwowani podczas pierwszych dwóch cykli terapii w celu oceny skutków ubocznych i obserwacji DLT.

Zwiększanie dawki przebiega w następujący sposób:

• 3 pacjentów zostanie wprowadzonych na poziomie dawki 0.
• Jeśli żaden z 3 nie doświadczy DLT, eskalacja dawki będzie kontynuowana.
• Jeśli jeden z trzech pacjentów doświadczy DLT, do tej kohorty zostanie dodanych trzech dodatkowych pacjentów (maks. 6).
• Jeśli dwóch z trzech pacjentów doświadczy DLT przy dowolnej dawce, MTD zostanie przekroczona, a MTD będzie poprzednią dawką, przy której < jeden z 6 pacjentów doświadczył DLT. Jeśli poziom dawki zero nie jest tolerowany, kolejnym poziomem będzie poziom -1.
• Jeśli żaden inny pacjent nie doświadcza DLT (1 z 6), zwiększanie dawki będzie kontynuowane.
• Jeśli 2 pacjentów doświadczy DLT (2 z 6), MTD zostanie przekroczone, a MTD będzie poprzednią dawką, przy której <1 pacjent z 6 doświadczył DLT. FAZA II W drugiej części badania zostanie podana MTD asocjacji CBd (lub w przypadku braku zaobserwowanej MTD dawki poziomu dawki 2), jeśli żaden poziom dawki nie będzie wyższy w fazie Ib, łącznie 50 kolejnych pacjentów w celu oceny wskaźnika odpowiedzi i skuteczności klinicznej. OKRES UTRZYMYWANIA

Po zakończeniu 8 kursów rozpocznie się faza konserwacji. Pacjenci otrzymają:

Karfilzomib = 27 mg/m2 dożylnie w dniach 1, 2, 15, 16, po których następuje 13-dniowa przerwa (od 17 do 28 dnia). Deksametazon = 20 mg w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Pacjenci zostaną zatrzymani na PD lub nietolerancję. PUNKTY KOŃCOWE BADANIA

Główne punkty końcowe:

Wszyscy pacjenci zostaną włączeni do analizy zgodnej z zamiarem leczenia (ITT).

DLT są zdefiniowane w następujący sposób:

• Dowolny incydent niehematologiczny stopnia ≥3 wg CTCAE z wyjątkiem następujących:

  1. Nudności lub wymioty, które reagują na leczenie objawowe.

• Neutropenia 4. stopnia trwająca dłużej niż 7 dni.
• Toksyczność hematologiczna 4. stopnia z wyjątkiem neutropenii
• Rozwój gorączki neutropenicznej definiowanej jako neutropenia stopnia 3-4 z gorączką 38,5°C i (lub) zakażeniem wymagającym leczenia antybiotykami lub lekami przeciwgrzybiczymi. Ocena zdarzeń niepożądanych definiujących DLT zostanie przeprowadzona po zakończeniu drugiego cyklu (tylko w fazie Ib) zgodnie z normą National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE wersja 4.0). Skuteczność zostanie oceniona poprzez rozważenie VGPR zgodnie z proponowanym schematem, zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka

Drugorzędowe punkty końcowe:

• Określ ORR.
• Określ PFS.
• Określ punkt czasowy najlepszej odpowiedzi.
• Określ TTP.
• Określ DFS.
• Określ DOR.
• Określ TTNT.
• Określ system operacyjny. Ustalenie, czy odpowiedź nowotworu i przeżywalność mogą ulec istotnej zmianie w poszczególnych podgrupach pacjentów zdefiniowanych na podstawie czynników prognostycznych (β2-mikroglobulina, białko C-reaktywne (CRP), nieprawidłowości cytogenetyczne lub wcześniejsze leczenie). METODY STATYSTYCZNE Liczebność próby w pierwszej części badania (Faza I) opiera się na scenariuszu, w którym grupy przyjmujące poziom dawki CBD -1/+2 składają się z minimum 3 pacjentów i maksymalnie 6 pacjentów. Daje to w sumie 18 pacjentów, jako maksymalną liczbę pacjentów, którzy zostaną zrekrutowani. Liczebność próby drugiej części badania (fazy II) oszacowano zgodnie z dwuetapowym projektem fazy II Simona, z zasadami wczesnego przerwania, w przypadku gdy wyniki skuteczności są niższe niż z góry określony odsetek nieinteresujących odpowiedzi. Wskaźnik VGPR wynoszący 20% (p0) jest uważany za mało obiecujący (H0), a wskaźnik VGPR wynoszący 40% (p1) jest interesujący; prawdopodobieństwo błędu typu I (α) ustalono na 0,05, a błędu typu II (β) na 0,20. W pierwszym etapie naliczonych zostanie 13 pacjentów. Jeśli w etapie I zostaną zaobserwowane 3 lub mniej odpowiedzi, badanie zostanie przerwane z powodu daremności. W przeciwnym razie w drugim etapie zostanie zgromadzonych 30 dodatkowych pacjentów: jeśli do końca etapu II zostanie zaobserwowanych 12 lub mniej odpowiedzi, dalsze badania nie będą uzasadnione. Przy takim schemacie i jeśli H0 byłoby prawdziwe, oczekiwana liczba włączonych pacjentów wyniesie 43, a prawdopodobieństwo wcześniejszego zakończenia 74,7%. Zakładając, że 10-15% pacjentów utracono z obserwacji, odpowiednia wielkość próby wyniesie 50 pacjentów. W związku z tym maksymalna łączna liczba pacjentów, którzy zostaną zrekrutowani w obu fazach, wyniesie 68.

CZAS TRWANIA STUDIÓW:

Około 5 lat

CAŁKOWITA WIELKOŚĆ PRÓBY:

Do 68 pacjentów

BADAJĄCY DOSTAWCY LEKÓW:

Mundipharma International Onyx Pharmaceuticals