Карфилзомиб в комбинации с бендамустином и дексаметазоном при рефрактерной или рецидивирующей множественной миеломе

Множественная миелома (ММ) является одним из наиболее распространенных гематологических заболеваний и, кроме того, вариант аллогенной трансплантации стволовых клеток остается неизлечимым.

Несмотря на внедрение трансплантации аутологичных стволовых клеток и новых соединений, таких как бортезомиб, талидомид и леналидомид, срочно необходимы альтернативные методы лечения пациентов с рецидивом или рефрактерностью к этим методам лечения. Кроме того, пациенты часто страдают из-за токсичности предшествующего лечения, не позволяющего в дальнейшем использовать активные препараты, например, из-за нейротоксичности при назначении бортезомиба. Однако, в отличие от бортезомиба, исследуемый препарат карфилзомиб необратимо блокирует протеасомы и проявляет минимальную активность в отношении нецелевых ферментов, что приводит к более устойчивому ингибированию протеасом с характерным профилем токсичности [1-3]. Карфилзомиб продемонстрировал многообещающую активность монотерапии в исследовании II фазы у пациентов с ММ, ранее получавших интенсивное лечение (общая частота ответа 24% [4]). Другим препаратом со значительной активностью при лимфоидных злокачественных опухолях является бендамустин, который, как недавно было обнаружено, превосходит хлорамбуцил при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) [5], а также при неходжкинских лимфомах (НХЛ) [6]. При множественной миеломе бендамустин в сочетании с преднизоном (БП) превосходил мелфалан и преднизолон (МП) по частоте полной ремиссии, времени до неэффективности лечения и качеству жизни [7].

Поэтому бендамустин, алкилирующий агент, недавно был лицензирован в Европе для лечения НХЛ, ХЛЛ и ММ. Добавление бендамустина позволило преодолеть резистентность к бортезомибу в алгоритме стационарного лечения [8] в соответствии с наблюдением, что бортезомиб усиливает клиническую активность алкилатора мелфалана в обычных дозах, а также в условиях высоких доз [9-10]. Таким образом, представляется целесообразным комбинировать оба препарата для получения клинической синергетической активности у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной ММ.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основная цель:

• Связь дозолимитирующей токсичности (DLT) и максимально переносимой дозы (MTD) карфилзомиба, бендамустина и дексаметазона (CBd) (фаза Ib).
• Определите уровень очень хорошего частичного ответа (VGPR) или более с ассоциацией CBd: уровень VGPR 20% (p0) считается неперспективным (H0), а 40% (p1) - интересным (фаза II).

Второстепенные цели:

• Определите общую частоту ответов (ЧОО) после завершения CBd
• Определите выживаемость без прогрессирования (ВБП) после завершения CBd
• Определить момент наилучшего ответа
• Определить время до прогрессирования (TTP)
• Определить безрецидивную выживаемость (DFS)
• Определить продолжительность реакции (DOR)
• Определить время до следующей терапии (TTNT)
• Определить общую выживаемость (ОС)
• Определите, может ли ответ опухоли и выживаемость значительно измениться в определенных подгруппах пациентов, определяемых по прогностическим факторам (B2-микроглобулин, С-реактивный белок, цитогенетические аномалии по данным FISH) ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ Рецидивирующая или рефрактерная множественная миелома после неэффективности двух или более схем лечения . Будет зарегистрировано до 68 пациентов из разных центров. КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ
• Пациент ≥ 18 лет.
• По мнению исследователя (исследователей), пациент желает и может соблюдать требования протокола.
• Пациент дал добровольное информированное согласие в письменной форме перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для его будущего медицинского обслуживания.
• Пациентка находится либо в постменопаузе, либо стерилизована хирургическим путем, либо постоянно воздерживается от гетеросексуальных контактов в течение всего периода исследования, либо готова использовать два метода контроля над рождаемостью, один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод одновременно, по крайней мере За 4 недели до начала терапии карфилзомибом и бендамустином, во время терапии карфилзомибом и бендамустином и в течение как минимум 4 недель после прекращения терапии карфилзомибом и бендамустином. Высокоэффективными методами являются гормональные контрацептивы (противозачаточные таблетки, инъекции и имплантаты), внутриматочные спирали, перевязка маточных труб и вазэктомия партнера. Дополнительными эффективными методами являются презерватив, диафрагма и цервикальный колпачок. Женщины с потенциалом деторождения должны иметь два отрицательных теста на беременность (чувствительность не менее 50 мМЕ/мл) до начала терапии карфилзомибом и бендамустином. Первый тест на беременность необходимо провести за 10–14 дней, а второй — за 24 часа до начала терапии карфилзомибом и бендамустином. Тестирование на беременность в течение первых 4 недель исследуемой терапии необходимо проводить еженедельно, а затем каждые 4 недели, если менструальный цикл регулярный, или каждые 2 недели, если менструальный цикл нерегулярный.
• Пациент мужского пола соглашается использовать приемлемый метод контрацепции (например, презерватив или воздержание) на время исследования и в течение 6 месяцев после прекращения исследуемой терапии.
• Пациенты с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой после неэффективности двух и более схем лечения (допускается применение бортезомиба ранее).
• У пациента имеется измеримое заболевание, определяемое следующим образом: любой поддающийся количественному определению уровень моноклонального белка (М-белка) в сыворотке (обычно, но не обязательно, ≥ 0,5 г/дл М-белка) и, где применимо, экскреция легких цепей с мочой >200 мг/24 часа. Для пациентов с олиго- или несекреторной ММ требуется, чтобы у них была измеримая плазмоцитома > 2 см, как определено клиническим обследованием или применимыми рентгенограммами (т. МРТ, КТ) или аномальное соотношение свободных легких цепей (n.v.: 0,26-1,65). Мы ожидаем, что менее 10% пациентов, допущенных к этому исследованию, будут олиго- или несекреторными ММ только со свободными легкими цепями, чтобы максимизировать интерпретацию результатов пользы.
• Состояние пациента по шкале Карновского ≥60%.
• Ожидаемая продолжительность жизни пациента > 6 мес.

• Пациент имеет следующие лабораторные показатели в течение 14 дней до исходного уровня (1-й день цикла 1, до введения исследуемого препарата):

  • Количество тромбоцитов ≥70 x 109/л (≥50 x 109/л, если поражение костного мозга миеломой > 50%) в течение 14 дней до введения препарата).
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1 x 109/л без использования факторов роста.
  • Скорректированный уровень кальция в сыворотке ≤14 мг/дл (3,5 ммоль/л).
  • Аланиновая трансаминаза (АЛТ): ≤ 3 x ВГН.
  • Общий билирубин: ≤ 2 х ВГН.
  • Расчетный или измеренный клиренс креатинина ≥ 15 мл/мин (или, как вариант, креатинин сыворотки <2 мг/дл).
  • ФВ ЛЖ ≥ 40%. Двухмерная трансторакальная эхокардиограмма (ЭХО) является предпочтительным методом оценки. Мультигейтное сканирование (MUGA) допустимо, если ECHO недоступно (не применимо в Германии). КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ
• Беременные или кормящие самки
• У пациента активный инфекционный гепатит типа В или С или ВИЧ.
• Пациенты с активной застойной сердечной недостаточностью (класс III–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), симптоматической ишемией или нарушениями проводимости, не контролируемыми традиционным вмешательством.
• Периферическая невропатия (ПН) > CTCAE 2 степени и ≥ 2 степени болезненной PN (с разницей в исключении пациентов с болезненной PN 2 степени).
• Известный анамнез аллергии на каптизол (производное циклодекстрина, используемое для растворения карфилзомиба)
• Известная непереносимость высоких доз дексаметазона в анамнезе.
• Противопоказание к любому из необходимых сопутствующих препаратов или поддерживающей терапии, включая гиперчувствительность ко всем антикоагулянтам и антитромбоцитарным препаратам, противовирусным препаратам или непереносимость гидратации из-за ранее существовавших легочных или сердечных нарушений.
• Субъект с плевральным выпотом, требующим торакоцентеза, или асцитом, требующим парацентеза, в течение 14 дней до исходного уровня;
• У пациента имеется какое-либо другое клинически значимое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск токсичности у пациента.
• Пациенты со злокачественными новообразованиями в течение последних 5 лет (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, или рака in situ шейки матки или молочной железы, или локализованного рака предстательной железы с оценкой по шкале Глисона <7 и стабильным уровнем ПСА). Период до лечения включает визиты для скрининга, проводимые при включении в исследование. После предоставления письменного информированного согласия на участие в исследовании пациенты будут оцениваться на соответствие критериям участия в исследовании. Период скрининга включает наличие критериев включения, описанных выше. Период лечения включает введение CBd в течение 8 курсов. Для оценки токсичности лечения пациенты будут посещать исследовательский центр при каждом запланированном введении карфилзомиба. Ответ будет оцениваться после каждого цикла. Поддерживающий период начнется в конце 8-го курса, если пациент достигнет хотя бы стабильного заболевания (SD), и остановится при прогрессировании или непереносимости. Пациенты будут посещать исследовательский центр при каждом запланированном введении карфилзомиба.

Ответ будет оцениваться после каждого цикла. Средняя ожидаемая продолжительность поддерживающего лечения составляет примерно 1 год. Период LTFU начнется после развития подтвержденного прогрессирующего заболевания (PD). Все пациенты должны наблюдаться на предмет выживаемости в течение периода LTFU каждые 3 месяца по телефону или при посещении офиса. ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ Пациенты начнут дикое лечение CBd, как только будут завершены скрининговые визиты в период до лечения. Пациенты получат 8 циклов CBd. ФАЗА I В фазе I исследования будут изучены следующие уровни доз карфилзомиба и бендамустина с постоянной дозой дексаметазона: Уровень -2 Карфилзомиб = 20 мг/м2 внутривенно один раз в день только в дни 1, 2 цикла 1 затем 27 мг/м2 в дни 8, 9, 15, 16 в цикле 1, затем для всех последующих доз 27 мг/м2 один раз в день в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16 с последующим 13-дневным периодом отдыха ( с 17 по 28 день). Бендамустин = 50 мг/м2 в дни 1, 8 каждые 28 дней Дексаметазон = 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 каждые 28 дней. Уровень -1 Карфилзомиб = 20 мг/м2 внутривенно один раз в день в дни 1, 2 цикла 1, затем только 27 мг/м2 в дни 8, 9, 15, 16 цикла 1, затем для всех последующих доз 27 мг/м2 один раз в день в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16 с последующим 13-дневным периодом отдыха (с 17 по 28 день). Бендамустин = 60 мг/м2 в дни 1, 8 каждые 28 дней Дексаметазон = 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 каждые 28 дней. Уровень 0 Карфилзомиб = 20 мг/м2 внутривенно один раз в день в 1, 2 дни 1-го цикла, только затем 27 мг/м2 в дни 8, 9, 15, 16 цикла 1, затем для всех последующих доз 27 мг/м2 внутривенно один раз в день в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16 с последующим 13-дневным периодом отдыха (с 17 по 28 день). Бендамустин = 70 мг/м2 в дни 1, 8 каждые 28 дней Дексаметазон = 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Уровень +1 Карфилзомиб = 20 мг/м2 внутривенно один раз в день в дни 1, 2 цикла 1, затем только 36 мг/м2 дни 8, 9, 15, 16 цикла 1, затем для всех последующих доз 36 мг/м2 внутривенно один раз в день в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16 с последующим 13-дневным периодом отдыха (с 17 по 28 день). Бендамустин = 70 мг/м2 в дни 1, 8 каждые 28 дней Дексаметазон = 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Уровень +2 Карфилзомиб = 20 мг/м2 внутривенно один раз в день в дни 1, 2 цикла 1, только затем 45 мг/м2 дни 8, 9, 15, 16 цикла 1, затем для всех последующих доз 45 мг/м2 внутривенно один раз в день в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16 с последующим 13-дневным периодом отдыха (с 17 по 28 день). Бендамустин = 70 мг/м2 в дни 1, 8 каждые 28 дней Дексаметазон = 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Пациентов будут наблюдать в течение первых двух циклов терапии для оценки побочных эффектов и наблюдения за ДЛТ.

Увеличение дозы будет происходить следующим образом:

• 3 пациента будут введены на уровне дозы 0.
• Если ни у одного из трех пациентов не возникнет DLT, увеличение дозы будет продолжено.
• Если у одного из трех пациентов возникнет ДЛТ, к этой когорте добавятся еще три пациента (максимум 6).
• Если у двух из трех пациентов возникает ДЛТ при любой заданной дозе, МПД будет превышена, и МПД будет считаться предыдущей дозой, при которой < один из 6 пациентов испытал ДЛТ. Если нулевой уровень дозы недопустим, следующим уровнем будет уровень -1.
• Если у других пациентов не возникнет DLT (1 из 6), увеличение дозы будет продолжено.
• Если у 2 пациентов развивается ДЛТ (2 из 6), МПД будет превышена, и МПД будет равна предыдущей дозе, при которой <1 пациент из 6 испытал ДЛТ. ФАЗА II Во второй части исследования МПД ассоциации CBd (или при отсутствии какого-либо наблюдаемого МПД дозы уровня дозы 2) будут вводить, если ни один уровень дозы не будет выше в фазе Ib, в общей сложности 50 последовательных пациентов для оценки скорости ответа и клинической эффективности. ПЕРИОД ОБСЛУЖИВАНИЯ

По окончании 8 курсов начнется поддерживающая фаза. Пациенты получат:

Карфилзомиб = 27 мг/м2 внутривенно в 1, 2, 15, 16 дни с последующим 13-дневным периодом отдыха (с 17 по 28 день). Дексаметазон = 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Пациенты будут остановлены при ПД или непереносимости. КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основные конечные точки:

Все пациенты будут включены в анализ Intent-to-Treat (ITT).

DLT определяются следующим образом:

• Любое негематологическое событие ≥3 степени CTCAE, за исключением следующего:

  1. Тошнота или рвота, купирующиеся симптоматической терапией.

• Нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней.
• Гематологическая токсичность 4 степени, за исключением нейтропении
• Развитие фебрильной нейтропении, определяемой как нейтропения 3-4 степени с лихорадкой 38,5°С и/или инфекцией, требующей антибиотикотерапии или противогрибкового лечения. Оценка DLT, определяющая нежелательные явления, будет проводиться после завершения второго цикла (только в фазе Ib) в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (CTCAE, версия 4.0). Эффективность будет оцениваться с учетом VGPR в соответствии с предлагаемой схемой в соответствии с критериями Международной рабочей группы по миеломе.

Вторичные конечные точки:

• Определить ОРР.
• Определить ПФС.
• Определите момент времени наилучшего ответа.
• Определить ТТП.
• Определить ДФС.
• Определить ДОР.
• Определить ТНТ.
• Определить ОС. Определите, может ли ответ опухоли и выживаемость значительно измениться в определенных подгруппах пациентов, определенных по прогностическим факторам (β2-микроглобулин, С-реактивный белок (СРБ), цитогенетическая аномалия или предыдущее лечение). СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ Размер выборки в первой части исследования (Фаза I) основан на сценарии, согласно которому группы, предполагающие уровень дозы CBd -1/+2, состоят минимум из 3 пациентов и максимум из 6 пациентов. Это приносит в общей сложности 18 пациентов, как максимальное количество пациентов, которые будут набраны. Размер выборки во второй части исследования (фаза II) оценивался в соответствии с двухэтапным планом Саймона, фаза II, с правилами раннего прекращения, в случае если результаты эффективности ниже, чем предопределенная частота неинтересных ответов. Уровень VGPR 20% (p0) считается неперспективным (H0), а показатель VGPR 40% (p1) — интересным; вероятность ошибки первого рода (α) принимается равной 0,05, а ошибки второго рода (β) — 0,20. На первом этапе будет начислено 13 пациентов. Если на стадии I будет наблюдаться 3 или менее ответа, испытание будет остановлено за бесполезностью. В противном случае на втором этапе будет набрано 30 дополнительных пациентов: если к концу этапа II будет наблюдаться 12 или менее ответов, дальнейшее исследование не требуется. При таком дизайне и при условии, что H0 соответствует действительности, ожидаемое количество зарегистрированных пациентов составит 43, а вероятность досрочного прекращения лечения — 74,7%. Предполагая, что 10-15% пациентов выбыли из-под наблюдения, адекватный размер выборки составит 50 пациентов. Таким образом, максимальное общее количество пациентов, которые будут набраны на обоих этапах, составит 68 человек.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ОБУЧЕНИЯ:

Около 5 лет

ОБЩИЙ ОБЪЕМ ВЫБОРКИ:

До 68 пациентов

ИЗУЧЕНИЕ ПОСТАВЩИКОВ ЛЕКАРСТВ:

Мундифарма Интернэшнл Оникс Фармасьютикалз