Carfilzomib in combinazione con Bendamustina e desametasone nel mieloma multiplo refrattario o recidivato

Il mieloma multiplo (MM) è una delle malattie ematologiche più comuni e inoltre l'opzione di un trapianto di cellule staminali allogeniche rimane incurabile.

Sebbene siano stati implementati il ​​trapianto autologo di cellule staminali e nuovi composti come bortezomib, talidomide e lenalidomide, sono urgentemente necessarie alternative terapeutiche nei pazienti con recidiva o refrattari a queste terapie. Inoltre, i pazienti sono spesso compromessi dalla tossicità dei trattamenti precedenti che non consentono l'ulteriore utilizzo di farmaci attivi, ad esempio a causa della neurotossicità quando è stato somministrato bortezomib. Tuttavia, a differenza del bortezomib, il farmaco sperimentale carfilzomib blocca il proteasoma in modo irreversibile e mostra un'attività minima contro gli enzimi fuori bersaglio, portando a un'inibizione del proteasoma più sostenuta con un profilo di tossicità distintivo [1-3]. Carfilzomib ha mostrato un'attività promettente come singolo agente in uno studio di fase II con pazienti affetti da MM pesantemente pretrattati (tasso di risposta globale del 24% [4]). Un altro farmaco con attività sostanziale nelle neoplasie linfoidi è la bendamustina, che recentemente si è rivelata superiore al clorambucile nella leucemia linfocitica cronica (LLC) [5] e nei linfomi non-Hodgkin (LNH)[6]. Nel mieloma multiplo, bendamustina combinata con prednisone (BP) è risultata superiore a melfalan e prednisone (MP) per quanto riguarda il tasso di remissione completa, il tempo al fallimento del trattamento e la qualità della vita [7].

Pertanto, la bendamustina, un agente alchilante, è stata recentemente autorizzata in Europa per NHL, CLL e MM. L'aggiunta di bendamustina è stata in grado di superare la resistenza al bortezomib in un algoritmo di trattamento istituzionale [8] in linea con l'osservazione che bortezomib ha potenziato l'attività clinica dell'alchilatore melfalan a dosi convenzionali così come nell'impostazione di dosi elevate [9-10]. Pertanto, sembra esserci una logica per combinare entrambi i farmaci al fine di ottenere un'attività clinica sinergica nei pazienti affetti da MM recidivante e refrattario.

OBIETTIVI DI STUDIO

Obiettivo primario:

• La tossicità dose-limitante (DLT) e la dose massima tollerata (MTD) dell'associazione carfilzomib, bendamustina e desametasone (CBd) (fase Ib).
• Determinare il tasso di risposta parziale molto buona (VGPR) o superiore con l'associazione CBd: un tasso di VGPR del 20% (p0) è considerato non promettente (H0) e un 40% (p1) interessante (fase II).

Obiettivi secondari:

• Determinare il tasso di risposta globale (ORR) dopo il completamento del CBd
• Determinare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) dopo il completamento del CBd
• Determinare il punto temporale della migliore risposta
• Determinare il tempo di progressione (TTP)
• Determinare la sopravvivenza libera da malattia (DFS)
• Determinare la durata della risposta (DOR)
• Determinare il tempo per la terapia successiva (TTNT)
• Determinare la sopravvivenza globale (OS)
• Determinare se la risposta e la sopravvivenza del tumore potrebbero cambiare in modo significativo in particolari sottogruppi di pazienti definiti in base a fattori prognostici (microglobulina B2, proteina C-reattiva, anomalie citogenetiche determinate da FISH) POPOLAZIONE DELLO STUDIO Mieloma multiplo recidivato o refrattario dopo il fallimento di due o più regimi terapeutici . Saranno arruolati fino a 68 pazienti provenienti da diversi centri. CRITERIO DI INCLUSIONE
• Paziente ≥ 18 anni.
• Il paziente è, secondo l'opinione dello sperimentatore(i), disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo.
• Il paziente ha fornito il consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non fa parte della normale assistenza medica, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudicare la sua futura assistenza medica.
• La paziente è in post-menopausa o sterilizzata chirurgicamente o commette un'astinenza continua da rapporti eterosessuali durante la durata dello studio o è disposta a utilizzare due metodi di controllo delle nascite, un metodo altamente efficace e un metodo efficace aggiuntivo allo stesso tempo, almeno 4 settimane prima di iniziare la terapia con carfilzomib e bendamustina, durante la terapia con carfilzomib e bendamustina e per almeno 4 settimane dopo l'interruzione della terapia con carfilzomib e bendamustina. Metodi altamente efficaci sono i contraccettivi ormonali (pillola anticoncezionale, iniezioni e impianti), il dispositivo intrauterino, la legatura delle tube e la vasectomia del partner. Ulteriori metodi efficaci sono il preservativo, il diaframma e il cappuccio cervicale. Le donne in età fertile devono avere due test di gravidanza negativi (sensibilità di almeno 50 mIU/mL) prima di iniziare la terapia con carfilzomib e bendamustina. Il primo test di gravidanza deve essere eseguito 10-14 giorni e il secondo entro 24 ore prima dell'inizio della terapia con carfilzomib e bendamustina. Il test di gravidanza per le prime 4 settimane della terapia in studio deve essere eseguito settimanalmente e successivamente ogni 4 settimane se i cicli mestruali sono regolari o ogni 2 settimane se i cicli mestruali sono irregolari.
• Il paziente di sesso maschile accetta di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile (ad es. Preservativo o astinenza) per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'interruzione della terapia in studio.
• Pazienti con mieloma multiplo recidivato e/o refrattario dopo il fallimento di due o più regimi terapeutici (è consentito il precedente trattamento con bortezomib).
• Il paziente ha una malattia misurabile, definita come segue: qualsiasi valore quantificabile di proteina monoclonale sierica (proteina M) (generalmente, ma non necessariamente, ≥ 0,5 g/dL di proteina M) e, ove applicabile, escrezione urinaria di catene leggere >200 mg/24 ore. Per i pazienti con MM oligo o non secretorio, è necessario che abbiano un plasmocitoma misurabile > 2 cm come determinato dall'esame clinico o dalle radiografie applicabili (ad es. MRI, CT-Scan) o un rapporto anormale di catene leggere libere (n.v.: 0,26-1,65). Prevediamo che meno del 10% dei pazienti ammessi a questo studio sarà MM oligo o non secretorio con solo catene leggere libere al fine di massimizzare l'interpretazione dei risultati dei benefici.
• Il paziente ha un performance status di Karnofsky ≥60%.
• Il paziente ha un'aspettativa di vita >6 mesi.

• Il paziente presenta i seguenti valori di laboratorio entro 14 giorni prima del basale (giorno 1 del Ciclo 1, prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio):

  • Conta piastrinica ≥70 x 109/L (≥50 x 109/L se il coinvolgimento del mieloma nel midollo osseo è > 50%) nei 14 giorni precedenti la somministrazione del farmaco).
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1 x 109/L senza l'uso di fattori di crescita.
  • Calcio sierico corretto ≤14 mg/dL (3,5 mmol/L).
  • Alanina transaminasi (ALT): ≤ 3 x ULN.
  • Bilirubina totale: ≤ 2 x ULN.
  • Clearance della creatinina calcolata o misurata ≥ 15 mL/min (o, in alternativa, creatinina sierica <2 mg/dL).
  • LVEF ≥ 40%. L'ecocardiogramma transtoracico 2-D (ECHO) è il metodo di valutazione preferito. Multigated Acquisition Scan (MUGA) è accettabile se ECHO non è disponibile (non applicabile in Germania). CRITERI DI ESCLUSIONE
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Il paziente ha un'epatite infettiva attiva di tipo B o C o HIV.
• Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia attiva (Classe da III a IV della New York Heart Association [NYHA]), ischemia sintomatica o anomalie della conduzione non controllate dall'intervento convenzionale.
• Neuropatia periferica (NP) > grado CTCAE 2 e PN dolorosa di grado ≥ 2 (con la differenza nell'esclusione dei pazienti con PN dolorosa di grado 2).
• Storia nota di allergia al Captisol (un derivato della ciclodestrina utilizzato per solubilizzare il carfilzomib)
• Storia nota di intollerabilità al desametasone ad alte dosi
• Controindicazione a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti richiesti o trattamenti di supporto, inclusa l'ipersensibilità a tutte le opzioni anticoagulanti e antipiastriniche, farmaci antivirali o intolleranza all'idratazione dovuta a compromissione polmonare o cardiaca preesistente.
• Soggetto con versamenti pleurici che richiedono toracentesi o ascite che richiedono paracentesi entro 14 giorni prima del basale;
• - Il paziente ha qualsiasi altra malattia clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio di tossicità del paziente.
• Pazienti con un precedente tumore maligno negli ultimi 5 anni (eccetto carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, o carcinoma in situ della cervice o della mammella, o carcinoma prostatico localizzato con punteggio di Gleason <7 con un PSA stabile). Il periodo di pre-trattamento include visite di screening, eseguite all'ingresso nello studio. Dopo aver fornito il consenso informato scritto a partecipare allo studio, i pazienti saranno valutati per l'idoneità allo studio. Il periodo di screening include la disponibilità dei criteri di inclusione sopra descritti. Il periodo di trattamento comprende la somministrazione di CBD per 8 cicli. Al fine di valutare la tossicità del trattamento, i pazienti parteciperanno alle visite del centro studi ad ogni somministrazione programmata di carfilzomib. La risposta sarà valutata dopo ogni ciclo. Il periodo di mantenimento inizierà alla fine dell'8° corso, se il paziente ha raggiunto almeno la malattia stabile (DS), e si fermerà alla progressione o all'intolleranza. I pazienti parteciperanno alle visite del centro studi ad ogni somministrazione programmata di carfilzomib.

La risposta sarà valutata dopo ogni ciclo. La durata mediana prevista del trattamento di mantenimento è di circa 1 anno. Il periodo LTFU inizierà dopo lo sviluppo della malattia progressiva confermata (PD). Tutti i pazienti devono essere seguiti per la sopravvivenza durante il periodo LTFU ogni 3 mesi tramite telefono o visita ambulatoriale. TRATTAMENTO IN STUDIO I pazienti inizieranno il trattamento selvaggio con CBD, non appena terminate le visite di screening del periodo di pre-trattamento. I pazienti riceveranno 8 cicli di CBD. FASE I Nella parte di fase I dello studio, saranno studiati i seguenti livelli di dose di carfilzomib e bendamustina con una dose costante di desametasone: Livello -2 Carfilzomib = 20 mg/m2 EV una volta al giorno solo nei giorni 1, 2 del ciclo 1 seguito da 27 mg/m2 giorni 8, 9, 15, 16 nel ciclo 1, quindi per tutte le dosi successive 27 mg/m2 una volta al giorno nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16 seguito da un periodo di riposo di 13 giorni ( dal 17° al 28° giorno). Bendamustina = 50 mg/m2 nei giorni 1, 8 ogni 28 giorni Desametasone = 20 mg nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 ogni 28 giorni. Livello -1 Carfilzomib = 20 mg/m2 EV una volta al giorno nei giorni 1, 2 del ciclo 1 seguiti solo da 27 mg/m2 giorni 8, 9, 15, 16 nel ciclo 1, poi per tutte le dosi successive 27 mg/m2 una volta al giorno nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, seguito da un periodo di riposo di 13 giorni (dal giorno 17 al giorno 28). Bendamustina = 60 mg/m2 nei giorni 1, 8 ogni 28 giorni Desametasone = 20 mg nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 ogni 28 giorni . Livello 0 Carfilzomib = 20 mg/m2 EV una volta al giorno nei giorni 1, 2 del ciclo 1 seguiti solo da 27 mg/m2 giorni 8, 9, 15, 16 nel ciclo 1, quindi per tutte le dosi successive 27 mg/m2 EV una volta al giorno nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16 seguiti da un periodo di riposo di 13 giorni (dal giorno 17 al giorno 28). Bendamustina = 70 mg/m2 nei giorni 1, 8 ogni 28 giorni Desametasone = 20 mg nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Livello +1 Carfilzomib = 20 mg/m2 EV una volta al giorno nei giorni 1, 2, del ciclo 1 solo seguiti da 36 mg/m2 giorni 8, 9, 15, 16 nel ciclo 1, quindi per tutte le dosi successive 36 mg/m2 EV una volta al giorno nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, seguito da un periodo di riposo di 13 giorni (dal giorno 17 al giorno 28). Bendamustina = 70 mg/m2 nei giorni 1, 8 ogni 28 giorni Desametasone = 20 mg nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Livello +2 Carfilzomib = 20 mg/m2 EV una volta al giorno nei giorni 1, 2, del ciclo 1 solo seguito da 45 mg/m2 giorni 8, 9, 15, 16 nel ciclo 1, quindi per tutte le dosi successive 45 mg/m2 EV una volta al giorno nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, seguito da un periodo di riposo di 13 giorni (dal giorno 17 al giorno 28). Bendamustina = 70 mg/m2 nei giorni 1, 8 ogni 28 giorni Desametasone = 20 mg nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. I pazienti saranno osservati durante i primi due cicli di terapia per la valutazione degli effetti collaterali e l'osservazione dei DLT.

L'escalation della dose procederà come segue:

• 3 pazienti verranno inseriti al livello di dose 0.
• Se nessuno dei 3 sperimenta DLT, l'escalation della dose continuerà.
• Se uno dei tre pazienti sperimenta DLT, tre ulteriori pazienti verranno aggiunti a questa coorte (massimo 6).
• Se due pazienti su tre manifestano una DLT a una data dose, la MTD sarà stata superata e la MTD sarà la dose precedente alla quale <uno su 6 pazienti ha manifestato una DLT. Se il livello di dose zero non è tollerato, il livello successivo sarà il livello -1.
• Se nessun altro paziente manifesta DLT (1 su 6), l'aumento della dose continuerà.
• Se 2 pazienti manifestano DLT (2 su 6), la MTD sarà stata superata e la MTD sarà la dose precedente alla quale <1 paziente su 6 ha manifestato DLT. FASE II Nella seconda parte dello studio, verrà somministrata la MTD dell'associazione CBd (o in assenza di qualsiasi MTD osservata le dosi del livello di dose 2), se nessun livello di dose sarà superiore nella fase Ib, per un totale di 50 pazienti consecutivi al fine di valutare il tasso di risposta e l'efficacia clinica. PERIODO DI MANUTENZIONE

Al termine degli 8 corsi inizierà la fase di mantenimento. I pazienti riceveranno:

Carfilzomib = 27 mg/m2 EV nei giorni 1, 2, 15, 16 seguito da un periodo di riposo di 13 giorni (dal giorno 17 al giorno 28). Desametasone = 20 mg nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. I pazienti saranno fermati a PD o intolleranza. ENDPOINT DI STUDIO

Endpoint primari:

Tutti i pazienti saranno inclusi nell'analisi Intent-to-Treat (ITT).

I DLT sono definiti come segue:

• Qualsiasi evento non ematologico di grado CTCAE ≥3 ad eccezione dei seguenti:

  1. Nausea o vomito che rispondono alla terapia sintomatica.

• Neutropenia di grado 4 che dura più di 7 giorni.
• Tossicità ematologica di grado 4 eccetto neutropenia
• Sviluppo di neutropenia febbrile definita come neutropenia di grado 3-4 con febbre 38,5°C e/o infezione che richiede trattamento antibiotico o antimicotico. La valutazione della DLT che definisce gli eventi avversi verrà eseguita dopo il completamento del secondo ciclo (solo nella fase Ib) secondo i Common Terminology Criteria of Adverse Events del National Cancer Institute (CTCAE versione 4.0). L'efficacia sarà valutata considerando VGPR seguendo il regime proposto, secondo i criteri dell'International Myeloma Working Group

Endpoint secondari:

• Determinare l'ORR.
• Determinare la PFS.
• Determinare il punto temporale della migliore risposta.
• Determina il TTP.
• Determina il DFS.
• Determina il DOR.
• Determina TTNT.
• Determina il sistema operativo. Determinare se la risposta e la sopravvivenza del tumore potrebbero cambiare in modo significativo in particolari sottogruppi di pazienti definiti su fattori prognostici (β2-microglobulina, proteina C-reattiva (CRP), anomalia citogenetica o trattamento precedente). METODI STATISTICI La dimensione del campione della prima parte dello studio (Fase I) si basa sullo scenario secondo cui i gruppi che assumono un livello di dose di CBD -1/+2 sono composti da un minimo di 3 pazienti e un massimo di 6 pazienti. Ciò porta un totale di 18 pazienti, come numero massimo di pazienti che verranno reclutati. La dimensione del campione della seconda parte dello studio (Fase II) è stata stimata secondo il disegno Simon di fase II a due stadi, con regole di interruzione anticipata, nel caso in cui l'efficacia risultasse inferiore a un tasso di risposta non interessante predefinito. Un tasso di VGPR del 20% (p0) è considerato non promettente (H0) e un tasso di VGPR del 40% (p1) è considerato interessante; una probabilità di errore di tipo I (α) è impostata a 0,05 e l'errore di tipo II (β) a 0,20. Nella prima fase verranno maturati 13 pazienti. Se nella fase I si osserveranno 3 o meno risposte, il processo verrà interrotto per futilità. In caso contrario, nella seconda fase verranno accumulati altri 30 pazienti: se si osserveranno 12 o meno risposte entro la fine della fase II, non saranno necessarie ulteriori indagini. Con questo disegno, e se H0 fosse vero, il numero atteso di pazienti arruolati sarà 43 e la probabilità di cessazione anticipata del 74,7%. Supponendo che il 10-15% dei pazienti abbia perso al follow-up, una dimensione adeguata del campione sarà di 50 pazienti. Pertanto il numero massimo totale di pazienti che verranno reclutati in entrambe le fasi sarà di 68.

DURATA DELLO STUDIO:

Circa 5 anni

DIMENSIONE TOTALE DEL CAMPIONE:

Fino a 68 pazienti

FORNITORI DI FARMACI IN STUDIO:

Mundipharma internazionale Onyx prodotti farmaceutici