Carfilzomib in combinatie met bendamustine en dexamethason bij refractair of recidiverend multipel myeloom

Multipel myeloom (MM) is een van de meest voorkomende hematologische aandoeningen en bovendien blijft de optie van een allogene stamceltransplantatie ongeneeslijk.

Hoewel autologe stamceltransplantatie en nieuwe verbindingen zoals bortezomib, thalidomide en lenalidomide zijn geïmplementeerd, zijn er dringend alternatieve behandelingen nodig voor patiënten die terugvallen of ongevoelig zijn voor deze therapieën. Bovendien worden patiënten vaak gecompromitteerd door de toxiciteit van eerdere behandelingen waardoor verder gebruik van actieve geneesmiddelen niet mogelijk is, bijvoorbeeld vanwege neurotoxiciteit wanneer bortezomib werd gegeven. Echter, in tegenstelling tot bortezomib, blokkeert het onderzoeksgeneesmiddel carfilzomib het proteasoom onomkeerbaar en vertoont het minimale activiteit tegen off-target enzymen, wat leidt tot een meer aanhoudende remming van het proteasoom met een kenmerkend toxiciteitsprofiel [1-3]. Carfilzomib had veelbelovende monotherapie-activiteit in een fase II-studie met zwaar voorbehandelde MM-patiënten (algemeen responspercentage 24% [4]). Een ander geneesmiddel met substantiële activiteit bij lymfoïde maligniteiten is bendamustine, waarvan onlangs is vastgesteld dat het superieur is aan chloorambucil bij chronische lymfatische leukemie (CLL) [5] en bij non-Hodgkin-lymfomen (NHL) [6]. Bij multipel myeloom was bendamustine in combinatie met prednison (BP) superieur aan melfalan en prednison (MP) wat betreft het percentage complete remissies, tijd tot falen van de behandeling en levenskwaliteit [7].

Daarom kreeg bendamustine, een alkyleringsmiddel, onlangs een vergunning in Europa voor NHL, CLL en MM. De toevoeging van bendamustine was in staat om de resistentie tegen bortezomib te overwinnen in een institutioneel behandelingsalgoritme [8] in lijn met de observatie dat bortezomib de klinische activiteit van de alkylator melfalan verhoogde, zowel in conventionele doseringen als in de hoge dosering [9-10]. Er lijkt dus een grondgedachte te zijn om beide geneesmiddelen te combineren om klinische synergetische activiteit te verkrijgen bij recidiverende en refractaire MM-patiënten.

STUDIE DOELSTELLINGEN

Hoofddoel:

• De dosisbeperkende toxiciteit (DLT) en maximaal getolereerde dosis (MTD) van carfilzomib, bendamustine en dexamethason (CBd) associatie (fase Ib).
• Bepaal het percentage zeer goede gedeeltelijke respons (VGPR) of meer met de CBD-associatie: een VGPR-percentage van 20% (p0) wordt als niet veelbelovend beschouwd (H0) en een percentage van 40% (p1) als interessant (fase II).

Secundaire doelstellingen:

• Bepaal het totale responspercentage (ORR) na voltooiing van CBD
• Bepaal de progressievrije overleving (PFS) na voltooiing van CBD
• Bepaal het tijdstip van de beste respons
• Bepaal de tijd tot progressie (TTP)
• Bepaal de ziektevrije overleving (DFS)
• Bepaal de responsduur (DOR)
• Bepaal de tijd tot de volgende therapie (TTNT)
• Bepaal de algehele overleving (OS)
• Bepaal of tumorrespons en overleving significant kunnen veranderen in bepaalde subgroepen van patiënten gedefinieerd op basis van prognostische factoren (B2-microglobuline, C-reactief proteïne, cytogenetische afwijkingen zoals bepaald met FISH). . Er zullen maximaal 68 patiënten uit verschillende centra worden ingeschreven. INSLUITINGSCRITERIA
• Patiënt ≥ 18 jaar oud.
• Patiënt is naar de mening van de onderzoeker(s) bereid en in staat om te voldoen aan de protocoleisen.
• De patiënt heeft vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven vóór de uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de normale medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan zijn toekomstige medische zorg.
• Vrouwelijke patiënt is postmenopauzaal of chirurgisch gesteriliseerd of onthoudt zich tijdens de duur van het onderzoek voortdurend van heteroseksuele gemeenschap of is bereid om twee methoden van anticonceptie te gebruiken, een zeer effectieve methode en een extra effectieve methode tegelijkertijd, tenminste 4 weken voor het starten van de behandeling met carfilzomib en bendamustine, tijdens de behandeling met carfilzomib en bendamustine en gedurende ten minste 4 weken na het stoppen van de behandeling met carfilzomib en bendamustine. Zeer effectieve methoden zijn hormonale anticonceptiva (anticonceptiepillen, injecties en implantaten), spiraaltje, afbinden van de eileiders en vasectomie van de partner. Andere effectieve methoden zijn condoom, pessarium en pessarium. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten twee negatieve zwangerschapstesten ondergaan (gevoeligheid ten minste 50 mIU/ml) voordat ze beginnen met de behandeling met carfilzomib en bendamustine. De eerste zwangerschapstest moet 10 - 14 dagen worden uitgevoerd en de tweede binnen 24 uur voordat met de behandeling met carfilzomib en bendamustine wordt begonnen. Zwangerschapstesten gedurende de eerste 4 weken van de studietherapie moeten wekelijks worden uitgevoerd en daarna elke 4 weken als de menstruatiecyclus regelmatig is of elke 2 weken als de menstruatiecyclus onregelmatig is.
• De mannelijke patiënt stemt ermee in een aanvaardbare methode voor anticonceptie te gebruiken (d.w.z. condoom of onthouding) voor de duur van het onderzoek en gedurende 6 maanden na het stoppen van de onderzoekstherapie.
• Patiënt met gerecidiveerd en/of refractair multipel myeloom na falen van twee of meer behandelingsregimes (eerdere bortezomib is toegestaan).
• Patiënt heeft een meetbare ziekte, als volgt gedefinieerd: elke kwantificeerbare waarde van monoklonaal eiwit (M-eiwit) in het serum (in het algemeen, maar niet noodzakelijkerwijs ≥ 0,5 g/dl M-eiwit) en, indien van toepassing, uitscheiding van de lichte keten in de urine van >200 mg/24 uur. Voor patiënten met oligo- of niet-secretoire MM is vereist dat ze een meetbaar plasmacytoom > 2 cm hebben, zoals bepaald door klinisch onderzoek of toepasselijke röntgenfoto's (d.w.z. MRI, CT-Scan) of een abnormale verhouding van de vrije lichte keten (n.v.: 0,26-1,65). We verwachten dat minder dan 10% van de patiënten die in deze studie worden opgenomen, oligo- of niet-secretoire MM zullen zijn met alleen vrije lichte ketens om de interpretatie van de voordeelresultaten te maximaliseren.
• Patiënt heeft een Karnofsky-prestatiestatus ≥60%.
• Patiënt heeft een levensverwachting >6 maanden.

• Patiënt heeft de volgende laboratoriumwaarden binnen 14 dagen vóór baseline (dag 1 van cyclus 1, vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel):

  • Aantal bloedplaatjes ≥70 x 109/l (≥50 x 109/l als myeloombetrokkenheid in het beenmerg > 50%) is binnen 14 dagen voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel.
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1 x 109/L zonder gebruik van groeifactoren.
  • Gecorrigeerd serumcalcium ≤14 mg/dl (3,5 mmol/l).
  • Alaninetransaminase (ALAT): ≤ 3 x de ULN.
  • Totaal bilirubine: ≤ 2 x de ULN.
  • Berekende of gemeten creatinineklaring ≥ 15 ml/min (of, als alternatief serumcreatinine < 2 mg/dL).
  • LVEF ≥ 40%. 2-D transthoracaal echocardiogram (ECHO) is de evaluatiemethode die de voorkeur heeft. Multigated Acquisition Scan (MUGA) is acceptabel als ECHO niet beschikbaar is (niet van toepassing in Duitsland). UITSLUITINGSCRITERIA
• Zwangere of zogende vrouwtjes
• Patiënt heeft actieve infectieuze hepatitis type B of C of HIV.
• Patiënten met actief congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III tot IV), symptomatische ischemie of geleidingsstoornissen die niet onder controle zijn door conventionele interventie.
• Perifere neuropathie (PN) > CTCAE graad 2 en ≥ graad 2 pijnlijke PN (met het verschil in de uitsluiting van patiënten met graad 2 pijnlijke PN).
• Bekende voorgeschiedenis van allergie voor Captisol (een cyclodextrinederivaat dat wordt gebruikt om carfilzomib op te lossen)
• Bekende voorgeschiedenis van intolerantie voor hoge doses dexamethason
• Contra-indicatie voor een van de vereiste gelijktijdige geneesmiddelen of ondersteunende behandelingen, waaronder overgevoeligheid voor alle antistollings- en antibloedplaatjesopties, antivirale geneesmiddelen of intolerantie voor hydratatie vanwege een reeds bestaande long- of hartfunctiestoornis.
• Proefpersoon met pleurale effusies die thoracentese of ascites vereisen die paracentese vereisen binnen 14 dagen voorafgaand aan baseline;
• Patiënt heeft een andere klinisch significante ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, het risico op toxiciteit voor de patiënt zou verhogen.
• Patiënt met een eerdere maligniteit in de afgelopen 5 jaar (behalve basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of in situ kanker van de baarmoederhals of borst, of gelokaliseerde prostaatkanker met Gleason-score <7 met een stabiele PSA). De periode voorafgaand aan de behandeling omvat screeningbezoeken, uitgevoerd bij aanvang van de studie. Na het geven van schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan de studie, zullen patiënten worden beoordeeld op geschiktheid voor de studie. De screeningsperiode omvat de beschikbaarheid van de hierboven beschreven inclusiecriteria. De behandelperiode is inclusief toediening van CBD gedurende 8 kuren. Om de toxiciteit van de behandeling te beoordelen, zullen patiënten bij elke geplande carfilzomib-toediening de bezoeken aan het onderzoekscentrum bijwonen. Na elke cyclus wordt de respons beoordeeld. De onderhoudsperiode begint aan het einde van de 8e kuur, als de patiënt ten minste stabiele ziekte (SD) heeft bereikt en stopt bij progressie of intolerantie. Patiënten zullen bij elke geplande carfilzomib-toediening de bezoeken aan het onderzoekscentrum bijwonen.

Na elke cyclus wordt de respons beoordeeld. De mediane verwachte duur van de onderhoudsbehandeling is ongeveer 1 jaar. De LTFU-periode begint na de ontwikkeling van bevestigde progressieve ziekte (PD). Alle patiënten moeten tijdens de LTFU-periode om de 3 maanden worden gevolgd via telefoon of kantoorbezoek. STUDIEBEHANDELING Patiënten starten de woeste behandeling met CBD, zodra de screeningsbezoeken van de voorbehandelingsperiode zijn beëindigd. Patiënten krijgen 8 CBD-cycli. FASE I In het fase I-deel van het onderzoek zullen de volgende dosisniveaus van carfilzomib en bendamustine worden bestudeerd met een constante dosis dexamethason: Niveau -2 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV eenmaal daags op dag 1, 2 van cyclus 1 alleen gevolgd door 27 mg/m2 op dag 8, 9, 15, 16 in cyclus 1, daarna voor alle volgende doses eenmaal daags 27 mg/m2 op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16 gevolgd door een rustperiode van 13 dagen ( dag 17 tot en met 28). Bendamustine = 50 mg/m2 op dag 1, 8 elke 28 dagen Dexamethason = 20 mg op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 elke 28 dagen. Niveau -1 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV eenmaal daags op dag 1, 2 van cyclus 1 alleen gevolgd door 27 mg/m2 dag 8, 9, 15, 16 in cyclus 1, daarna voor alle volgende doses 27 mg/m2 eenmaal daags op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, gevolgd door een rustperiode van 13 dagen (dag 17 tot en met 28). Bendamustine = 60 mg/m2 op dag 1, 8 elke 28 dagen Dexamethason = 20 mg op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 elke 28 dagen. Niveau 0 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV eenmaal daags op dag 1, 2 van cyclus 1 alleen gevolgd door 27 mg/m2 dag 8, 9, 15, 16 in cyclus 1, daarna voor alle volgende doses 27 mg/m2 IV eenmaal daags op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16 gevolgd door een rustperiode van 13 dagen (dag 17 tot en met 28). Bendamustine = 70 mg/m2 op dag 1, 8 elke 28 dagen Dexamethason = 20 mg op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Niveau +1 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV eenmaal daags op dag 1, 2 van cyclus 1 alleen gevolgd door 36 mg/m2 dag 8, 9, 15, 16 in cyclus 1, daarna voor alle volgende doses 36 mg/m2 IV eenmaal daags op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, gevolgd door een rustperiode van 13 dagen (dag 17 tot en met 28). Bendamustine = 70 mg/m2 op dag 1, 8 elke 28 dagen Dexamethason = 20 mg op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Niveau +2 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV eenmaal daags op dag 1, 2, van cyclus 1 alleen gevolgd door 45 mg/m2 dag 8, 9, 15, 16 in cyclus 1, daarna voor alle volgende doses 45 mg/m2 IV eenmaal daags op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, gevolgd door een rustperiode van 13 dagen (dag 17 tot en met 28). Bendamustine = 70 mg/m2 op dag 1, 8 elke 28 dagen Dexamethason = 20 mg op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Patiënten zullen tijdens de eerste twee therapiecycli worden geobserveerd voor de beoordeling van bijwerkingen en observatie van DLT's.

Dosisescalatie gaat als volgt:

• Er worden 3 patiënten ingevoerd op dosisniveau 0.
• Als geen van de 3 DLT ervaart, zal de dosisescalatie doorgaan.
• Als een van de drie patiënten DLT ervaart, worden er drie extra patiënten aan dit cohort toegevoegd (max. 6).
• Als twee van de drie patiënten een DLT ervaren bij een bepaalde dosis, is de MTD overschreden en is de MTD de voorgaande dosis waarbij < één van de 6 patiënten een DLT ervoer. Als dosisniveau nul niet wordt getolereerd, is het volgende niveau niveau -1.
• Als er geen verdere patiënten DLT (1 van 6) ervaren, zal de dosisescalatie worden voortgezet.
• Als 2 patiënten DLT ervaren (2 van de 6), is de MTD overschreden en is de MTD de vorige dosis waarbij <1 van de 6 patiënten DLT ervoer. FASE II In het tweede deel van de studie zal de MTD van de vereniging CBd (of bij afwezigheid van enige waargenomen MTD de doses van dosisniveau 2) worden toegediend, als geen enkel dosisniveau superieur zal zijn in fase Ib, tot een totaal van 50 opeenvolgende patiënten om het responspercentage en de klinische werkzaamheid te beoordelen. ONDERHOUDSPERIODE

Aan het einde van 8 cursussen start de onderhoudsfase. Patiënten krijgen:

Carfilzomib = 27 mg/m2 IV op dag 1, 2, 15, 16 gevolgd door een rustperiode van 13 dagen (dag 17 tot en met 28). Dexamethason = 20 mg op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Patiënten worden gestopt bij PD of intolerantie. STUDIE EINDPUNTEN

Primaire eindpunten:

Alle patiënten worden opgenomen in de Intent-to-Treat (ITT)-analyse.

DLT's worden als volgt gedefinieerd:

• Elke niet-hematologische gebeurtenis van CTCAE-graad ≥3 behalve de volgende:

  1. Misselijkheid of braken die reageert op symptomatische therapie.

• Graad 4 neutropenie die langer dan 7 dagen aanhoudt.
• Graad 4 hematologische toxiciteit behalve neutropenie
• Ontwikkeling van febriele neutropenie gedefinieerd als graad 3-4 neutropenie met koorts 38,5°C en/of infectie waarvoor antibiotica of antischimmelbehandeling nodig is. Beoordeling van DLT-definiërende bijwerkingen zal worden uitgevoerd na voltooiing van de tweede cyclus (alleen in fase Ib) volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE versie 4.0). De werkzaamheid zal worden beoordeeld door VGPR te overwegen volgens het voorgestelde regime, volgens de criteria van de International Myeloma Working Group

Secundaire eindpunten:

• Bepaal de ORR.
• Bepaal de PFS.
• Bepaal het tijdstip van de beste respons.
• Bepaal de TTP.
• Bepaal de DFS.
• Bepaal de DOR.
• TTNT bepalen.
• Besturingssysteem bepalen. Bepaal of tumorrespons en overleving significant kunnen veranderen in bepaalde subgroepen van patiënten die zijn gedefinieerd op basis van prognostische factoren (β2-microglobuline, C-reactief proteïne (CRP), cytogenetische afwijking of eerdere behandeling). STATISTISCHE METHODEN De steekproefomvang van het eerste deel van de studie (Fase I) is gebaseerd op het scenario dat groepen uitgaande van CBD-dosisniveau -1/+2 bestaan ​​uit minimaal 3 patiënten en maximaal 6 patiënten. Dit brengt een totaal van 18 patiënten, als maximaal aantal patiënten dat geworven zal worden. De steekproefomvang van het tweede deel van de studie (Fase II) werd geschat volgens het Two-stage Simon fase II-ontwerp, met regels voor vroegtijdige stopzetting, voor het geval de resultaten van de werkzaamheid lager zijn dan een vooraf gedefinieerd oninteressant responspercentage. Een VGPR-percentage van 20% (p0) wordt als niet veelbelovend beschouwd (H0) en een VGPR-percentage van 40% (p1) als interessant; een waarschijnlijkheid van type I (α) fout wordt ingesteld op 0,05 en type II (β) fout op 0,20. In de eerste fase zullen 13 patiënten worden opgebouwd. Als er 3 of minder respons wordt waargenomen in stadium I, wordt de proef stopgezet wegens nutteloosheid. Anders komen er 30 extra patiënten bij in de tweede fase: als er aan het einde van fase II 12 of minder reacties worden waargenomen, is verder onderzoek niet gerechtvaardigd. Met dit ontwerp, en als H0 waar zou zijn, zal het verwachte aantal ingeschreven patiënten 43 zijn en de kans op vroegtijdige beëindiging 74,7%. Ervan uitgaande dat 10-15% van de patiënten uitvalt voor de follow-up, is een adequate steekproefomvang 50 patiënten. Daarom is het maximale totale aantal patiënten dat in beide fasen wordt geworven 68.

STUDIE DUUR:

Ongeveer 5 jaar

TOTALE STEEKPROEFGROOTTE:

Tot 68 patiënten

STUDIE DRUGSLEVERANCIERS:

Mundipharma International Onyx Pharmaceuticals