Carfilzomib en combinación con bendamustina y dexametasona en mieloma múltiple refractario o en recaída

El mieloma múltiple (MM) es una de las enfermedades hematológicas más comunes y, además, la opción de un alotrasplante de células madre sigue siendo incurable.

Aunque se han implementado el trasplante autólogo de células madre y nuevos compuestos como bortezomib, talidomida y lenalidomida, se necesitan con urgencia alternativas de tratamiento en pacientes que recaen o son refractarios a estas terapias. Además, los pacientes a menudo se ven comprometidos por la toxicidad de los tratamientos anteriores que no permiten el uso posterior de fármacos activos, como por ejemplo, debido a la neurotoxicidad cuando se administró bortezomib. Sin embargo, a diferencia del bortezomib, el fármaco en investigación carfilzomib bloquea el proteasoma de forma irreversible y muestra una actividad mínima contra las enzimas fuera del objetivo, lo que conduce a una inhibición del proteasoma más sostenida con un perfil de toxicidad distintivo [1-3]. Carfilzomib tuvo una actividad prometedora como agente único en un ensayo de fase II con pacientes con MM muy tratados previamente (tasa de respuesta general del 24 % [4]). Otro fármaco con actividad sustancial en las neoplasias linfoides malignas es la bendamustina, que recientemente se descubrió que es superior al clorambucilo en la leucemia linfocítica crónica (LLC) [5], así como en los linfomas no Hodgkin (LNH) [6]. En el mieloma múltiple, la bendamustina combinada con prednisona (BP) fue superior al melfalán y la prednisona (MP) en cuanto a la tasa de remisión completa, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento y la calidad de vida [7].

Por lo tanto, bendamustina, un agente alquilante, se autorizó recientemente en Europa para NHL, CLL y MM. La adición de bendamustina pudo superar la resistencia a bortezomib en un algoritmo de tratamiento institucional [8] en línea con la observación de que bortezomib mejoró la actividad clínica del alquilante melfalán en dosis convencionales así como en el entorno de dosis alta [9-10]. Por lo tanto, parece haber una justificación para combinar ambos fármacos con el fin de obtener una actividad sinérgica clínica en pacientes con MM recidivante y refractario.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO

Objetivo primario:

• La toxicidad limitante de la dosis (DLT) y la dosis máxima tolerada (MTD) de la asociación de carfilzomib, bendamustina y dexametasona (CBd) (fase Ib).
• Determinar la tasa de muy buena respuesta parcial (VGPR) o más con la asociación de CBd: una tasa de VGPR del 20% (p0) se considera no prometedora (H0) y del 40% (p1) como interesante (fase II).

Objetivos secundarios:

• Determine la tasa de respuesta general (ORR) después de completar el CBd
• Determinar la supervivencia libre de progresión (PFS) después de completar el CBd
• Determinar el momento de la mejor respuesta
• Determinar el tiempo de progresión (TTP)
• Determinar la supervivencia libre de enfermedad (DFS)
• Determinar la duración de la respuesta (DOR)
• Determinar el tiempo hasta la siguiente terapia (TTNT)
• Determinar la supervivencia global (SG)
• Determinar si la respuesta del tumor y la supervivencia pueden cambiar significativamente en subgrupos particulares de pacientes definidos en factores de pronóstico (microglobulina B2, proteína C reactiva, anomalías citogenéticas determinadas por FISH) POBLACIÓN DEL ESTUDIO Mieloma múltiple en recaída o refractario después del fracaso de dos o más regímenes de tratamiento . Se inscribirán hasta 68 pacientes de diferentes centros. CRITERIOS DE INCLUSIÓN
• Paciente ≥ 18 años.
• El paciente, en opinión del investigador, está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.
• El paciente ha dado su consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el paciente puede retirar su consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de su futura atención médica.
• La paciente es posmenopáusica o esterilizada quirúrgicamente o se abstiene continuamente de tener relaciones heterosexuales durante la duración del estudio o está dispuesta a usar dos métodos anticonceptivos, un método altamente efectivo y un método efectivo adicional al mismo tiempo, al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento con carfilzomib y bendamustina, durante el tratamiento con carfilzomib y bendamustina y durante al menos 4 semanas después de suspender el tratamiento con carfilzomib y bendamustina. Los métodos altamente efectivos son los anticonceptivos hormonales (píldoras anticonceptivas, inyecciones e implantes), el dispositivo intrauterino, la ligadura de trompas y la vasectomía de la pareja. Otros métodos efectivos son el condón, el diafragma y el capuchón cervical. Las mujeres en edad fértil deben tener dos pruebas de embarazo negativas (sensibilidad de al menos 50 mIU/mL) antes de comenzar la terapia con carfilzomib y bendamustina. La primera prueba de embarazo debe realizarse entre 10 y 14 días y la segunda dentro de las 24 horas antes de iniciar la terapia con carfilzomib y bendamustina. Las pruebas de embarazo durante las primeras 4 semanas de la terapia del estudio se deben realizar semanalmente y, posteriormente, cada 4 semanas si los ciclos menstruales son regulares o cada 2 semanas si los ciclos menstruales son irregulares.
• El paciente masculino acepta usar un método anticonceptivo aceptable (es decir, condón o abstinencia) durante la duración del estudio y durante 6 meses después de suspender la terapia del estudio.
• Paciente con mieloma múltiple en recaída o refractario después del fracaso de dos o más regímenes de tratamiento (se permite el bortezomib previo).
• El paciente tiene una enfermedad medible, definida de la siguiente manera: cualquier valor cuantificable de proteína monoclonal sérica (proteína M) (generalmente, pero no necesariamente, ≥ 0,5 g/dl de proteína M) y, cuando corresponda, excreción de cadenas ligeras en orina de >200 mg/24 horas. Para los pacientes con MM oligosecretor o no secretor, se requiere que tengan plasmacitoma medible > 2 cm según lo determine el examen clínico o las radiografías correspondientes (es decir, MRI, CT-Scan) o una relación anormal de cadenas ligeras libres (n.v.: 0.26-1.65). Anticipamos que menos del 10 % de los pacientes admitidos en este estudio serán MM oligosecretores o no secretores con cadenas ligeras libres solo para maximizar la interpretación de los resultados de los beneficios.
• El paciente tiene un estado funcional de Karnofsky ≥60%.
• El paciente tiene una esperanza de vida > 6 meses.

• El paciente tiene los siguientes valores de laboratorio dentro de los 14 días anteriores al inicio (día 1 del ciclo 1, antes de la administración del fármaco del estudio):

  • Recuento de plaquetas ≥70 x 109/L (≥50 x 109/L si la afectación del mieloma en la médula ósea es > 50 %) en los 14 días anteriores a la administración del fármaco).
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1 x 109/L sin el uso de factores de crecimiento.
  • Calcio sérico corregido ≤14 mg/dL (3,5 mmol/L).
  • Alanina transaminasa (ALT): ≤ 3 x LSN.
  • Bilirrubina total: ≤ 2 x LSN.
  • Depuración de creatinina calculada o medida ≥ 15 ml/min (o, como alternativa, creatinina sérica <2 mg/dl).
  • FEVI ≥ 40%. El ecocardiograma transtorácico bidimensional (ECHO) es el método preferido de evaluación. La exploración de adquisición multigated (MUGA) es aceptable si ECHO no está disponible (no aplicable en Alemania). CRITERIO DE EXCLUSIÓN
• Hembras gestantes o lactantes
• El paciente tiene hepatitis infecciosa activa tipo B o C o VIH.
• Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva activa (clase III a IV de la New York Heart Association [NYHA]), isquemia sintomática o anomalías de la conducción no controladas por la intervención convencional.
• Neuropatía periférica (NP) > CTCAE grado 2 y ≥ grado 2 NP dolorosa (con la diferencia de excluir a los pacientes con NP dolorosa de Grado 2).
• Antecedentes conocidos de alergia a Captisol (un derivado de ciclodextrina utilizado para solubilizar carfilzomib)
• Antecedentes conocidos de intolerancia a dosis altas de dexametasona
• Contraindicación a cualquiera de los medicamentos concomitantes requeridos o tratamientos de apoyo, incluida la hipersensibilidad a todas las opciones de anticoagulación y antiplaquetarios, medicamentos antivirales o intolerancia a la hidratación debido a una insuficiencia pulmonar o cardíaca preexistente.
• Sujeto con derrames pleurales que requieran toracocentesis o ascitis que requieran paracentesis dentro de los 14 días anteriores al inicio;
• El paciente tiene cualquier otra enfermedad clínicamente significativa que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo de toxicidad del paciente.
• Paciente con una neoplasia maligna previa en los últimos 5 años (excepto carcinoma basocelular o epidermoide de piel, o cáncer in situ de cérvix o mama, o cáncer de próstata localizado con puntuación de Gleason <7 con PSA estable). El período de pretratamiento incluye visitas de detección, realizadas al ingresar al estudio. Después de dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio, los pacientes serán evaluados para determinar su elegibilidad para el estudio. El período de selección incluye la disponibilidad de los criterios de inclusión descritos anteriormente. El período de tratamiento incluye la administración de CBd durante 8 ciclos. Para evaluar la toxicidad del tratamiento, los pacientes asistirán a las visitas al centro de estudio en cada administración programada de carfilzomib. La respuesta se evaluará después de cada ciclo. El período de mantenimiento comenzará al final del 8º curso, si el paciente alcanzó al menos Enfermedad Estable (SD), y se detendrá en la progresión o intolerancia. Los pacientes asistirán a las visitas al centro de estudio en cada administración programada de carfilzomib.

La respuesta se evaluará después de cada ciclo. La mediana de duración esperada del tratamiento de mantenimiento es de aproximadamente 1 año. El período LTFU comenzará después del desarrollo de la enfermedad progresiva (EP) confirmada. Se debe realizar un seguimiento de la supervivencia de todos los pacientes durante el período LTFU cada 3 meses por teléfono o visita al consultorio. TRATAMIENTO DE ESTUDIO Los pacientes comenzarán el tratamiento salvaje con CBd, tan pronto como finalicen las visitas de selección del período de pretratamiento. Los pacientes recibirán 8 ciclos de CBd. FASE I En la parte de la fase I del estudio, se estudiarán los siguientes niveles de dosis de carfilzomib y bendamustina con una dosis constante de dexametasona: Nivel -2 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV una vez al día en los días 1, 2 del ciclo 1 solamente seguido de 27 mg/m2 los días 8, 9, 15, 16 en el ciclo 1, luego para todas las dosis subsiguientes 27 mg/m2 una vez al día los días 1, 2, 8, 9, 15, 16 seguido de un período de descanso de 13 días ( día 17 al 28). Bendamustina = 50 mg/m2 los días 1, 8 cada 28 días Dexametasona = 20 mg los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 cada 28 días. Nivel -1 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV una vez al día en los días 1, 2 del ciclo 1 solo seguido de 27 mg/m2 los días 8, 9, 15, 16 en el ciclo 1, luego para todas las dosis subsiguientes 27 mg/m2 una vez al día los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, seguido de un período de descanso de 13 días (del día 17 al 28). Bendamustina = 60 mg/m2 los días 1, 8 cada 28 días Dexametasona = 20 mg los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 cada 28 días. Nivel 0 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV una vez al día en los días 1 y 2 del ciclo 1 solo seguido de 27 mg/m2 los días 8, 9, 15, 16 en el ciclo 1, luego para todas las dosis subsiguientes 27 mg/m2 IV una vez al día los días 1, 2, 8, 9, 15, 16 seguido de un período de descanso de 13 días (del día 17 al 28). Bendamustina = 70 mg/m2 los días 1, 8 cada 28 días Dexametasona = 20 mg los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Nivel +1 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV una vez al día en los días 1 y 2 del ciclo 1 solo seguido de 36 mg/m2 los días 8, 9, 15, 16 en el ciclo 1, luego para todas las dosis subsiguientes 36 mg/m2 IV una vez al día los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, seguido de un período de descanso de 13 días (del día 17 al 28). Bendamustina = 70 mg/m2 los días 1, 8 cada 28 días Dexametasona = 20 mg los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Nivel +2 Carfilzomib = 20 mg/m2 IV una vez al día en los días 1 y 2 del ciclo 1 solo seguido de 45 mg/m2 los días 8, 9, 15, 16 en el ciclo 1, luego para todas las dosis subsiguientes 45 mg/m2 IV una vez al día los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, seguido de un período de descanso de 13 días (del día 17 al 28). Bendamustina = 70 mg/m2 los días 1, 8 cada 28 días Dexametasona = 20 mg los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Se observará a los pacientes durante los primeros dos ciclos de terapia para la evaluación de los efectos secundarios y la observación de las DLT.

El aumento de la dosis se procederá de la siguiente manera:

• Se ingresarán 3 pacientes en el nivel de dosis 0.
• Si ninguno de los 3 experimenta DLT, la escalada de dosis continuará.
• Si uno de los tres pacientes experimenta DLT, se agregarán tres pacientes adicionales a esta cohorte (máximo 6).
• Si dos de tres pacientes experimentan una DLT en cualquier dosis dada, se habrá excedido la MTD y la MTD será la dosis anterior a la que < uno de los 6 pacientes experimentó una DLT. Si no se tolera el nivel de dosis cero, el siguiente nivel será el nivel -1.
• Si ningún otro paciente experimenta DLT (1 de 6), se continuará con el aumento de la dosis.
• Si 2 pacientes experimentan DLT (2 de 6), se habrá excedido la MTD y la MTD será la dosis anterior a la que <1 paciente de 6 experimentó DLT. FASE II En la segunda parte del estudio, se administrará la DMT de la asociación CBd (o en ausencia de DMT observada las dosis del nivel de dosis 2), si ninguna dosis fuera superior en la fase Ib, a un total de 50 pacientes consecutivos para evaluar la tasa de respuesta y la eficacia clínica. PERIODO DE MANTENIMIENTO

Al final de 8 cursos, comenzará la fase de mantenimiento. Los pacientes recibirán:

Carfilzomib = 27 mg/m2 IV en los días 1, 2, 15, 16 seguido de un período de descanso de 13 días (días 17 a 28). Dexametasona = 20 mg los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Los pacientes serán detenidos en DP o intolerancia. EVALUACIONES DEL ESTUDIO

Puntos finales primarios:

Todos los pacientes se incluirán en el análisis por intención de tratar (ITT).

Las DLT se definen de la siguiente manera:

• Cualquier evento no hematológico de grado CTCAE ≥3, excepto los siguientes:

  1. Náuseas o vómitos que responden a la terapia sintomática.

• Neutropenia de grado 4 que dura más de 7 días.
• Toxicidad hematológica de grado 4 excepto neutropenia
• Desarrollo de neutropenia febril definida como neutropenia grado 3-4 con fiebre de 38,5°C y/o infección que requiere tratamiento antibiótico o antifúngico. La evaluación de los eventos adversos definitorios de DLT se realizará después de completar el segundo ciclo (solo en la fase Ib) de acuerdo con los Criterios de Terminología Común de Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (CTCAE versión 4.0). La eficacia se evaluará considerando VGPR siguiendo el régimen propuesto, según los criterios del International Myeloma Working Group

Puntos finales secundarios:

• Determinar la ORR.
• Determinar la SLP.
• Determinar el punto de tiempo de mejor respuesta.
• Determinar el TTP.
• Determinar el DFS.
• Determinar el DOR.
• Determinar TTNT.
• Determinar el sistema operativo. Determinar si la respuesta del tumor y la supervivencia pueden cambiar significativamente en subgrupos particulares de pacientes definidos en factores de pronóstico (β2-microglobulina, proteína C reactiva (CRP), anormalidad citogenética o tratamiento previo). MÉTODOS ESTADÍSTICOS El tamaño de la muestra de la primera parte del estudio (Fase I) se basa en el escenario de que los grupos que asumen el nivel de dosis de CBd -1/+2 están formados por un mínimo de 3 pacientes y un máximo de 6 pacientes. Esto trae un total de 18 pacientes, como número máximo de pacientes que serán reclutados. El tamaño de la muestra de la segunda parte del estudio (Fase II) se estimó de acuerdo con el diseño de fase II de Simon de dos etapas, con reglas de interrupción temprana, en caso de que los resultados de eficacia sean inferiores a una tasa de respuesta poco interesante predefinida. Una tasa de VGPR del 20% (p0) se considera no prometedora (H0) y una tasa de VGPR del 40% (p1) como interesante; se establece una probabilidad de error de tipo I (α) de 0,05 y de error de tipo II (β) de 0,20. En la primera etapa se acumularán 13 pacientes. Si se observan 3 o menos respuestas en la etapa I, el ensayo se detendrá por futilidad. De lo contrario, se acumularán 30 pacientes adicionales en la segunda etapa: si se observan 12 o menos respuestas al final de la etapa II, entonces no se justificará ninguna investigación adicional. Con este diseño, y si H0 fuera cierta, el número esperado de pacientes incluidos sería de 43 y la probabilidad de terminación anticipada del 74,7%. Suponiendo que se pierda el seguimiento entre un 10% y un 15% de los pacientes, un tamaño de muestra adecuado será de 50 pacientes. Por tanto, el número total máximo de pacientes que se reclutarán en ambas fases será de 68.

DURACIÓN DEL ESTUDIO:

Aproximadamente 5 años

TAMAÑO TOTAL DE LA MUESTRA:

Hasta 68 pacientes

PROVEEDORES DE DROGAS DE ESTUDIO:

Mundipharma Internacional Productos Farmacéuticos Onyx