Karfiltsomibi yhdistelmänä bendamustiinin ja deksametasonin kanssa refraktaarisessa tai uusiutuneessa multippeli myeloomassa

Multippeli myelooma (MM) on yksi yleisimmistä hematologisista sairauksista ja allogeenisen kantasolusiirron lisäksi se on edelleen parantumaton.

Vaikka autologisia kantasolujen siirtoja ja uusia yhdisteitä, kuten bortetsomibi, talidomidi ja lenalidomidi, on otettu käyttöön, hoitovaihtoehtoja tarvitaan kiireesti potilaille, jotka ovat uusiutuneet tai jotka eivät reagoi näihin hoitoihin. Lisäksi potilaat vaarantavat usein aikaisempien hoitojen toksisuus, joka ei salli aktiivisten lääkkeiden käyttöä, kuten neurotoksisuus bortetsomibin antamisen yhteydessä. Toisin kuin bortetsomibi, tutkittava lääkeaine karfiltsomibi kuitenkin salpaa proteasomin peruuttamattomasti ja osoittaa minimaalista aktiivisuutta kohdeentsyymejä vastaan, mikä johtaa kestävämpään proteasomin estoon, jolla on erottuva toksisuusprofiili [1-3]. Karfiltsomibilla oli lupaava aktiivisuus yksittäisellä lääkkeellä II vaiheen tutkimuksessa, jossa oli runsaasti esihoitoa saaneita MM-potilaita (kokonaisvasteprosentti 24 % [4]). Toinen lääke, jolla on huomattava vaikutus lymfaattisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, on bendamustiini, jonka on hiljattain todettu olevan parempi kuin klorambusiili kroonisessa lymfosyyttisessä leukemiassa (CLL) [5] sekä non-Hodgkinin lymfoomassa (NHL)[6]. Multippelin myelooman hoidossa bendamustiini yhdistettynä prednisoniin (BP) oli parempi kuin melfalaani ja prednisoni (MP) täydellisen remissionopeuden, hoidon epäonnistumiseen kuluvan ajan ja elämänlaadun suhteen [7].

Siksi bendamustiini, alkyloiva aine, lisensoitiin äskettäin Euroopassa NHL-, CLL- ja MM-käyttöön. Bendamustiinin lisääminen pystyi voittamaan bortetsomibiresistenssin laitoshoitoalgoritmissa [8] sen havainnon mukaisesti, että bortetsomibi tehosti alkylaattorimelfalaanin kliinistä aktiivisuutta tavanomaisissa annoksissa sekä suurilla annoksilla [9-10]. Näin ollen näyttää olevan perusteltua yhdistää molemmat lääkkeet kliinisen synergistisen aktiivisuuden saavuttamiseksi uusiutuneilla ja refraktaarisilla MM-potilailla.

OPINTOJEN TAVOITTEET

Ensisijainen tavoite:

• Karfiltsomibin, bendamustiinin ja deksametasonin (CBd) annosta rajoittava toksisuus (DLT) ja suurin siedettävä annos (MTD) (vaihe Ib).
• Määritä erittäin hyvän osittaisen vasteen (VGPR) tai enemmän CBd-assosiaatiolla: VGPR-aste 20 % (p0) ei ole lupaava (H0) ja 40 % (p1) kiinnostava (vaihe II).

Toissijaiset tavoitteet:

• Määritä yleinen vastenopeus (ORR) CBd:n suorittamisen jälkeen
• Määritä etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) CBd:n suorittamisen jälkeen
• Määritä parhaan vastauksen aikapiste
• Määritä aika etenemiseen (TTP)
• Määritä taudista vapaa eloonjääminen (DFS)
• Määritä vasteen kesto (DOR)
• Määritä aika seuraavaan hoitoon (TTNT)
• Määritä kokonaiseloonjääminen (OS)
• Selvitä, voivatko kasvainvaste ja eloonjääminen muuttua merkittävästi tietyissä potilasalaryhmissä, jotka on määritelty prognostisten tekijöiden perusteella (B2-mikroglobuliini, C-reaktiivinen proteiini, sytogeneettiset poikkeavuudet FISH:n perusteella) TUTKIMUSPOPULAATIO Relapsoitunut tai refraktaarinen multippeli myelooma kahden tai useamman hoito-ohjelman epäonnistumisen jälkeen . Mukaan otetaan jopa 68 potilasta eri keskuksista. SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT
• Potilas ≥ 18 vuotta vanha.
• Potilas on tutkijan (tutkijoiden) mielestä halukas ja kykenevä noudattamaan protokollan vaatimuksia.
• Potilas on antanut vapaaehtoisen kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa normaalia lääketieteellistä hoitoa, sillä tiedolla, että potilas voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta hänen tulevaa sairaanhoitoaan.
• Naispotilas on joko postmenopausaalinen tai kirurgisesti steriloitu tai hän jatkaa heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymistä tutkimuksen aikana tai on valmis käyttämään kahta ehkäisymenetelmää, yhtä erittäin tehokasta menetelmää ja yhtä tehokasta lisämenetelmää samanaikaisesti, vähintään 4 viikkoa ennen karfiltsomibi- ja bendamustiinihoidon aloittamista, karfiltsomibi- ja bendamustiinihoidon aikana ja vähintään 4 viikkoa karfiltsomibi- ja bendamustiinihoidon lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokkaita menetelmiä ovat hormonaaliset ehkäisyvalmisteet (ehkäisytabletit, ruiskeet ja implantit), kohdunsisäinen laite, munanjohtimien sidonta ja kumppanin vasektomia. Muita tehokkaita menetelmiä ovat kondomi, kalvo ja kohdunkaulan korkki. Naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee tehdä kaksi negatiivista raskaustestiä (herkkyys vähintään 50 mIU/ml) ennen karfiltsomibi- ja bendamustiinihoidon aloittamista. Ensimmäinen raskaustesti on tehtävä 10-14 päivää ja toinen 24 tunnin sisällä ennen karfiltsomibi- ja bendamustiinihoidon aloittamista. Raskaustestit tutkimushoidon ensimmäisten 4 viikon aikana on tehtävä viikoittain ja sen jälkeen joka 4. viikko, jos kuukautiskierrot ovat säännöllisiä, tai joka toinen viikko, jos kuukautiskierto on epäsäännöllinen.
• Miespotilas suostuu käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (eli kondomia tai raittiutta) tutkimuksen ajan ja 6 kuukauden ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen.
• Potilas, jolla on uusiutunut tai/tai refraktorinen multippeli myelooma kahden tai useamman hoito-ohjelman epäonnistumisen jälkeen (aiempi bortetsomibi on sallittu).
• Potilaalla on mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään seuraavasti: mikä tahansa kvantifioitavissa oleva seerumin monoklonaalisen proteiinin (M-proteiini) arvo (yleensä, mutta ei välttämättä, ≥ 0,5 g/dl M-proteiinia) ja soveltuvin osin virtsan kevytketjueritys > 200 mg/24 tuntia. Potilailta, joilla on oligo- tai ei-sekretorinen MM, vaaditaan, että heillä on mitattavissa oleva plasmasytooma > 2 cm kliinisen tutkimuksen tai soveltuvien röntgenkuvien (esim. MRI, CT-Scan) tai epänormaali vapaan kevytketjun suhde (n.v.: 0,26-1,65). Odotamme, että alle 10 % tähän tutkimukseen otetuista potilaista on oligo- tai ei-sekretorisia MM:itä, joissa on vapaita kevytketjuja vain hyötytulosten tulkinnan maksimoimiseksi.
• Potilaan Karnofskyn suorituskykytila ​​on ≥60 %.
• Potilaan elinajanodote on >6 kuukautta.

• Potilaalla on seuraavat laboratorioarvot 14 päivän sisällä ennen lähtötasoa (syklin 1 päivä 1, ennen tutkimuslääkkeen antamista):

  • Verihiutaleiden määrä ≥70 x 109/l (≥50 x 109/l, jos myelooman osallisuus luuytimessä on > 50 %) 14 päivän sisällä ennen lääkkeen antamista).
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 x 109/l ilman kasvutekijöiden käyttöä.
  • Korjattu seerumin kalsium ≤14 mg/dL (3,5 mmol/L).
  • Alaniinitransaminaasi (ALT): ≤ 3 x ULN.
  • Kokonaisbilirubiini: ≤ 2 x ULN.
  • Laskettu tai mitattu kreatiniinipuhdistuma ≥ 15 ml/min (tai vaihtoehtoisesti seerumin kreatiniini <2 mg/dl).
  • LVEF ≥ 40 %. 2-D transthoracic echocardiogram (ECHO) on suositeltava arviointimenetelmä. Multigated Acquisition Scan (MUGA) on hyväksyttävä, jos ECHO ei ole saatavilla (ei sovelleta Saksassa). POISTAMISKRITEERIT
• Raskaana olevat tai imettävät naiset
• Potilaalla on aktiivinen tarttuva B- tai C-hepatiitti tai HIV.
• Potilaat, joilla on aktiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka III–IV), oireinen iskemia tai johtumishäiriöt, joita ei voida hallita tavanomaisilla toimenpiteillä.
• Perifeerinen neuropatia (PN) > CTCAE asteen 2 ja ≥ asteen 2 kivulias PN (erona on, että potilaat, joilla on asteen 2 kivulias PN), eivät ole mukana.
• Tunnettu allergia Captisolille (syklodekstriinijohdannainen, jota käytetään karfiltsomibin liuottamiseen)
• Suurin deksametasoniannoksen tunnettu sietämättömyys
• Vasta-aihe jollekin vaadituista samanaikaisista lääkkeistä tai tukihoidoista, mukaan lukien yliherkkyys kaikille antikoagulanteille ja verihiutaleiden vastaisille vaihtoehdoille, viruslääkkeille tai nesteytys-intoleranssi, joka johtuu olemassa olevasta keuhko- tai sydämen vajaatoiminnasta.
• Potilaalla, jolla on keuhkopussin effuusio, joka vaatii rintakehän leikkausta tai askites, joka vaatii paracenteesia 14 päivän sisällä ennen lähtötasoa;
• Potilaalla on jokin muu kliinisesti merkittävä sairaus, joka tutkijan mielestä lisäisi potilaan toksisuuden riskiä.
• Potilas, jolla on ollut pahanlaatuinen kasvain viimeisten 5 vuoden aikana (paitsi ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ tai paikallinen eturauhassyöpä, jonka Gleason-pistemäärä on < 7 ja PSA on vakaa). Esihoitojakso sisältää seulontakäynnit, jotka suoritetaan tutkimukseen saapuessa. Kun tutkimukseen osallistumiseen on annettu kirjallinen tietoinen suostumus, potilaiden kelpoisuus tutkimukseen arvioidaan. Seulontajakso sisältää yllä kuvattujen osallistumiskriteerien saatavuuden. Hoitojakso sisältää CBd:n antamisen 8 hoitojakson ajan. Hoidon myrkyllisyyden arvioimiseksi potilaat osallistuvat tutkimuskeskuksen käynneille jokaisella suunnitellun karfiltsomibin antamisen yhteydessä. Vastaus arvioidaan jokaisen jakson jälkeen. Ylläpitojakso alkaa 8. kurssin lopussa, jos potilas saavuttaa vähintään stabiilin sairauden (SD), ja loppuu etenemiseen tai intoleranssiin. Potilaat osallistuvat tutkimuskeskuksen käynneille jokaisella aikataululla karfiltsomibi-annolla.

Vastaus arvioidaan jokaisen jakson jälkeen. Ylläpitohoidon odotettu keston mediaani on noin 1 vuosi. LTFU-jakso alkaa vahvistetun progressiivisen sairauden (PD) kehittymisen jälkeen. Kaikkia potilaita on seurattava eloonjäämisen selvittämiseksi LTFU-jakson aikana 3 kuukauden välein puhelimitse tai toimistokäynnillä. TUTKIMUSHOITO Potilaat aloittavat villihoidon CBd:llä heti, kun esihoitojakson seulontakäynnit on lopetettu. Potilaat saavat 8 CBd-sykliä. VAIHE I Tutkimuksen vaiheen I osassa tutkitaan seuraavia karfiltsomibin ja bendamustiinin annostasoja vakioannoksella deksametasonia: Taso -2 Karfiltsomibi = 20 mg/m2 IV kerran päivässä vain syklin 1 päivinä 1, 2 sen jälkeen 27 mg/m2 päivinä 8, 9, 15, 16 syklissä 1, sitten kaikilla myöhemmillä annoksilla 27 mg/m2 kerran päivässä päivinä 1, 2, 8, 9, 15, 16 ja sen jälkeen 13 päivän tauko ( päivät 17-28). Bendamustiini = 50 mg/m2 päivinä 1, 8 joka 28. päivä Deksametasoni = 20 mg päivinä 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 joka 28. päivä. Taso -1 karfiltsomibi = 20 mg/m2 IV kerran vuorokaudessa syklin 1 päivinä 1, 2, jota seuraa vain 27 mg/m2 päivinä 8, 9, 15, 16 syklissä 1, sitten kaikilla myöhemmillä annoksilla 27 mg/m2 kerran päivässä päivinä 1, 2, 8, 9, 15, 16, jota seuraa 13 päivän lepoaika (päivät 17-28). Bendamustiini = 60 mg/m2 päivinä 1, 8 joka 28. päivä Deksametasoni = 20 mg päivinä 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 joka 28. päivä. Taso 0 karfiltsomibi = 20 mg/m2 IV kerran vuorokaudessa syklin 1 päivinä 1, 2, minkä jälkeen vain 27 mg/m2 päivinä 8, 9, 15, 16 syklissä 1, sitten kaikilla myöhemmillä annoksilla 27 mg/m2 IV kerran päivässä päivinä 1, 2, 8, 9, 15, 16, jota seuraa 13 päivän lepoaika (päivät 17-28). Bendamustiini = 70 mg/m2 päivinä 1, 8 joka 28. päivä Deksametasoni = 20 mg päivinä 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Taso +1 karfiltsomibi = 20 mg/m2 IV kerran päivässä syklin 1 päivinä 1, 2, jota seuraa 36 mg/m2 päivinä 8, 9, 15, 16 syklissä 1, sitten kaikki seuraavat annokset 36 mg/m2 IV kerran päivässä päivinä 1, 2, 8, 9, 15, 16, jonka jälkeen on 13 päivän lepoaika (päivät 17-28). Bendamustiini = 70 mg/m2 päivinä 1, 8 joka 28. päivä Deksametasoni = 20 mg päivinä 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Taso +2 karfiltsomibi = 20 mg/m2 IV kerran vuorokaudessa syklin 1 päivinä 1, 2, jota seuraa 45 mg/m2 päivinä 8, 9, 15, 16 syklissä 1, sitten kaikki seuraavat annokset 45 mg/m2 IV kerran päivässä päivinä 1, 2, 8, 9, 15, 16, jonka jälkeen on 13 päivän lepoaika (päivät 17-28). Bendamustiini = 70 mg/m2 päivinä 1, 8 joka 28. päivä Deksametasoni = 20 mg päivinä 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Potilaita tarkkaillaan kahden ensimmäisen hoitojakson aikana sivuvaikutusten arvioimiseksi ja DLT:iden tarkkailemiseksi.

Annoksen nostaminen etenee seuraavasti:

• 3 potilasta otetaan annostasolla 0.
• Jos mikään kolmesta ei koe DLT:tä, annoksen nostaminen jatkuu.
• Jos yksi kolmesta potilaasta kokee DLT:n, tähän kohorttiin lisätään kolme muuta potilasta (enintään 6).
• Jos kaksi kolmesta potilaasta kokee DLT:n millä tahansa annoksella, MTD on ylittynyt ja MTD on edellinen annos, jolla < yksi kuudesta potilaasta koki DLT:n. Jos annostasoa nolla ei siedä, seuraava taso on -1.
• Jos potilaalla ei enää ole DLT:tä (1/6), annoksen nostaminen jatkuu.
• Jos 2 potilasta kokee DLT:n (2/6), MTD on ylittynyt ja MTD on edellinen annos, jolla < 1 potilas 6:sta koki DLT:n. VAIHE II Tutkimuksen toisessa osassa CBd-yhdistyksen MTD (tai jos MTD:tä ei havaittu, annostason 2 annokset) annetaan, jos mikään annostaso ei ole parempi vaiheessa Ib, yhteensä 50 peräkkäistä potilasta vastesuhteen ja kliinisen tehon arvioimiseksi. HUOLTOAIKA

8 kurssin päätyttyä alkaa ylläpitovaihe. Potilaat saavat:

Karfiltsomibi = 27 mg/m2 IV päivinä 1, 2, 15, 16, jota seuraa 13 päivän lepoaika (päivät 17-28). Deksametasoni = 20 mg päivinä 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23. Potilaat pysäytetään PD:n tai intoleranssin vuoksi. TUTKIMUKSEN PÄÄTEPISTEET

Ensisijaiset päätepisteet:

Kaikki potilaat sisällytetään Intent-to-Treat (ITT) -analyysiin.

DLT:t määritellään seuraavasti:

• Kaikki CTCAE-asteen ≥3 ei-hematologiset tapahtumat paitsi seuraavat:

  1. Pahoinvointi tai oksentelu, joka reagoi oireenmukaiseen hoitoon.

• Asteen 4 neutropenia, joka kestää yli 7 päivää.
• Asteen 4 hematologinen toksisuus neutropeniaa lukuun ottamatta
• Kuumeisen neutropenian kehittyminen, joka määritellään asteen 3-4 neutropeniaksi, johon liittyy kuumetta 38,5 °C ja/tai infektio, joka vaatii antibiootti- tai sienihoitoa. DLT:n määrittävien haittatapahtumien arviointi suoritetaan toisen jakson päätyttyä (vain vaiheessa Ib) National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE-versio 4.0) mukaisesti. Tehoa arvioidaan ottamalla huomioon VGPR ehdotetun hoito-ohjelman mukaisesti kansainvälisen myeloomatyöryhmän kriteerien mukaisesti.

Toissijaiset päätepisteet:

• Määritä ORR.
• Määritä PFS.
• Määritä parhaan vastauksen aikapiste.
• Määritä TTP.
• Määritä DFS.
• Määritä DOR.
• Määritä TTNT.
• Määritä käyttöjärjestelmä. Selvitä, voivatko kasvaimen vaste ja eloonjääminen muuttua merkittävästi tietyissä potilasalaryhmissä, jotka on määritelty prognostisten tekijöiden perusteella (β2-mikroglobuliini, C-reaktiivinen proteiini (CRP), sytogeneettinen poikkeavuus tai aikaisempi hoito). TILASTOSET MENETELMÄT Tutkimuksen ensimmäisen osan (vaihe I) otoskoko perustuu skenaarioon, että CBd-annostason -1/+2 olettavat ryhmät koostuvat vähintään 3 potilaasta ja enintään 6 potilaasta. Tämä tuo yhteensä 18 potilasta, mikä on rekrytoitavien potilaiden enimmäismäärä. Tutkimuksen toisen osan (vaihe II) otoskoko arvioitiin kaksivaiheisen Simon vaiheen II suunnitelman mukaisesti varhaisen lopettamisen säännöillä, jos tehokkuus on pienempi kuin ennalta määritetty epämiellyttävä vasteprosentti. VGPR-prosenttia 20 % (p0) ei pidetä lupaavana (H0) ja 40 % (p1) VGPR-astetta kiinnostavana; tyypin I (α) virheen todennäköisyydeksi on asetettu 0,05 ja tyypin II (β) virheen todennäköisyydeksi 0,20. Ensimmäisessä vaiheessa kertyy 13 potilasta. Jos vaiheessa I havaitaan 3 tai vähemmän vastetta, tutkimus keskeytetään turhaan. Muuten toisessa vaiheessa kertyy 30 lisäpotilasta: jos 12 tai vähemmän vastetta havaitaan vaiheen II loppuun mennessä, lisätutkimuksia ei tarvita. Tällä mallilla ja jos H0 olisi totta, odotettu potilasmäärä on 43 ja ennenaikaisen lopettamisen todennäköisyys 74,7 %. Olettaen, että 10–15 % potilaista jäi seurantaan, sopiva otoskoko on 50 potilasta. Siksi molemmissa vaiheissa rekrytoitavien potilaiden enimmäismäärä on 68.

OPINTOJEN KESTO:

Noin 5 vuotta

NÄYTTEEN KOKO:

Jopa 68 potilasta

LÄÄKETOIMITTOJEN TUTKIMUS:

Mundipharma International Onyx Pharmaceuticals