불응성 또는 재발성 다발성 골수종에서 카르필조밉과 벤다무스틴 및 덱사메타손 병용

다발성 골수종(MM)은 가장 흔한 혈액 질환 중 하나이며 동종이계 줄기 세포 이식 옵션 외에는 치료가 불가능합니다.

자가 줄기 세포 이식 및 보르테조밉, 탈리도마이드 및 레날리도마이드와 같은 새로운 화합물이 시행되었지만 재발하거나 이러한 요법에 불응하는 환자의 치료 대안이 시급히 필요합니다. 또한 환자는 보르테조밉을 투여했을 때 신경 독성으로 인해 활성 약물의 추가 사용을 허용하지 않는 이전 치료의 독성으로 인해 종종 손상됩니다. 그러나 bortezomib과 달리 조사 약물인 carfilzomib은 프로테아좀을 비가역적으로 차단하고 비표적 효소에 대해 최소한의 활성을 보여 독특한 독성 프로필을 가진 보다 지속적인 프로테아좀 억제를 유도합니다[1-3]. Carfilzomib은 심하게 사전 치료를 받은 MM 환자를 대상으로 한 2상 시험에서 유망한 단일 제제 활성을 보였습니다(전체 반응률 24% [4]). 림프성 악성 종양에서 상당한 활동을 하는 또 다른 약물은 벤다무스틴인데, 이는 최근 만성 림프구성 백혈병(CLL)[5]과 비호지킨 림프종(NHL)[6]에서 클로람부실보다 우수한 것으로 밝혀졌습니다. 다발성 골수종에서 Bendamustine과 prednisone(BP) 병용은 melphalan 및 prednisone(MP)보다 완전 관해율, 치료 실패까지의 시간 및 삶의 질에서 우월했습니다[7].

따라서 알킬화제인 벤다무스틴은 최근 NHL, CLL 및 MM에 대해 유럽에서 허가되었습니다. 벤다무스틴의 추가는 제도적 치료 알고리즘[8]에서 보르테조밉이 기존 용량과 고용량 설정에서 알킬레이터 멜팔란의 임상 활성을 향상시켰다는 관찰과 일치하여 보르테조밉 내성을 극복할 수 있었습니다[9-10]. 따라서 재발성 및 불응성 MM 환자에서 임상적 시너지 효과를 얻기 위해 두 약물을 병용하는 근거가 있는 것으로 보입니다.

연구 목표

기본 목표:

• 카르필조밉, 벤다무스틴 및 덱사메타손(CBd) 조합의 용량 제한 독성(DLT) 및 최대 허용 용량(MTD)(Ib상).
• CBd 연관으로 VGPR(very good partial response) 이상의 비율을 결정합니다. 20%(p0)의 VGPR 비율은 유망하지 않은 것으로 간주되고(H0) 40%(p1)는 흥미로운 것으로 간주됩니다(단계 II).

보조 목표:

• CBd 완료 후 전체 응답률(ORR) 결정
• CBd 완료 후 무진행 생존(PFS) 결정
• 최상의 응답 시점 결정
• 진행 시간(TTP) 결정
• 무병 생존(DFS) 결정
• 응답 기간(DOR) 결정
• 다음 치료까지의 시간 결정(TTNT)
• 전체 생존(OS) 결정
• 예후 인자(B2-마이크로글로불린, C-반응성 단백질, FISH에 의해 결정된 세포유전학적 이상)에 정의된 환자의 특정 하위군에서 종양 반응 및 생존이 유의미하게 변할 수 있는지 여부를 결정합니다. . 서로 다른 센터에서 최대 68명의 환자가 등록됩니다. 포함 기준
• 환자 ≥ 18세.
• 환자는 연구자의 의견에 따라 프로토콜 요구 사항을 준수할 의지와 능력이 있습니다.
• 환자는 향후 의료를 침해하지 않고 언제든지 환자가 동의를 철회할 수 있다는 이해와 함께 정상적인 의료의 일부가 아닌 연구 관련 절차를 수행하기 전에 자발적인 서면 동의서를 제공했습니다.
• 여성 환자는 폐경 후이거나 불임 수술을 받았거나 연구 기간 동안 이성 관계를 계속 금하거나 적어도 두 가지 피임 방법, 즉 하나의 매우 효과적인 방법과 하나의 추가적인 효과적인 방법을 동시에 사용할 의향이 있습니다. 카르필조밉 및 벤다무스틴 요법 시작 전 4주, 카르필조밉 및 벤다무스틴 요법 중 및 카르필조밉 및 벤다무스틴 요법 중단 후 최소 4주 동안. 매우 효과적인 방법은 호르몬 피임약(피임약, 주사 및 임플란트), 자궁 내 장치, 난관 결찰 및 파트너의 정관 절제술입니다. 추가적인 효과적인 방법은 콘돔, 다이어프램 및 자궁 경부 캡입니다. 가임 가능성이 있는 여성은 카르필조밉 및 벤다무스틴 요법을 시작하기 전에 두 번의 임신 검사 음성(감도 최소 50mIU/mL)을 받아야 합니다. 첫 번째 임신 검사는 카르필조밉 및 벤다무스틴 요법을 시작하기 전 10~14일 및 두 번째 임신 검사는 24시간 이내에 수행해야 합니다. 연구 요법의 첫 4주 동안 임신 검사는 매주 실시해야 하며 그 이후 월경 주기가 규칙적일 경우 4주마다, 월경 주기가 불규칙할 경우 2주마다 실시해야 합니다.
• 남성 환자는 연구 기간 동안 및 연구 요법 중단 후 6개월 동안 허용되는 피임 방법(즉, 콘돔 또는 금욕)을 사용하는 데 동의합니다.
• 2가지 이상의 치료 요법 실패 후 재발성 또는/및 불응성 다발성 골수종 환자(이전 보르테조밉이 허용됨).
• 환자는 다음과 같이 측정 가능한 질병을 가지고 있습니다: 정량화 가능한 모든 혈청 단클론 단백질(M-단백질) 값(반드시 그런 것은 아니지만 일반적으로 ≥ 0.5g/dL의 M-단백질) 및 해당되는 경우 >200의 소변 경쇄 배설 mg/24시간. 희소성 또는 비분비성 MM 환자의 경우, 임상 검사 또는 적용 가능한 방사선 사진(즉, MRI, CT-스캔) 또는 비정상적인 자유 경쇄 비율(n.v.: 0.26-1.65). 우리는 이 연구에 입원한 환자의 10% 미만이 유익성 결과의 해석을 최대화하기 위해 유리 경쇄만을 갖는 올리고- 또는 비-분비성 MM일 것으로 예상합니다.
• 환자는 카르노프스키 활동도 ≥60%입니다.
• 환자의 기대 수명은 >6개월입니다.

• 환자는 기준선 전 14일 이내(연구 약물 투여 전 주기 1의 1일)에 다음과 같은 실험실 수치를 나타냅니다.

  • 약물 투여 전 14일 이내에 혈소판 수 ≥70 x 109/L(골수에서 골수종 침범이 > 50%인 경우 ≥50 x 109/L).
  • 성장 인자를 사용하지 않은 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1 x 109/L.
  • 보정된 혈청 칼슘 ≤14mg/dL(3.5mmol/L).
  • 알라닌 트랜스아미나제(ALT): ≤ 3 x ULN.
  • 총 빌리루빈: ≤ 2 x ULN.
  • 계산 또는 측정된 크레아티닌 청소율 ≥ 15 mL/min(또는 대체 혈청 크레아티닌 <2 mg/dL).
  • LVEF ≥ 40%. 2-D 경흉부 심초음파(ECHO)가 선호되는 평가 방법입니다. MUGA(Multigated Acquisition Scan)는 ECHO를 사용할 수 없는 경우 허용됩니다(독일에서는 적용되지 않음). 제외 기준
• 임신 또는 수유 중인 여성
• 환자는 활동성 감염성 간염 유형 B 또는 C 또는 HIV가 있습니다.
• 활동성 울혈성 심부전(New York Heart Association [NYHA] Class III ~ IV), 증후성 허혈 또는 기존의 개입으로 조절되지 않는 전도 이상이 있는 환자.
• 말초 신경병증(PN) > CTCAE 등급 2 및 ≥ 등급 2 통증성 PN(차이점은 등급 2 통증성 PN 환자 제외).
• 캡티솔(카르필조밉을 가용화하는 데 사용되는 시클로덱스트린 유도체)에 대한 알려진 알레르기 병력
• 고용량 덱사메타손에 대한 불내성의 알려진 이력
• 모든 항응고 및 항혈소판 옵션에 대한 과민증, 항바이러스제 또는 기존의 폐 또는 심장 손상으로 인한 수화 불내증을 포함하여 필수 병용 약물 또는 지지 요법에 대한 금기.
• 기준선 이전 14일 이내에 흉강천자가 필요한 흉막삼출 또는 복강천자가 필요한 복수가 있는 피험자;
• 환자는 연구자의 의견에 따라 독성에 대한 환자의 위험을 증가시킬 수 있는 다른 임상적으로 중요한 질병을 가지고 있습니다.
• 지난 5년 이내에 이전에 악성 종양이 있었던 환자(피부의 기저 또는 편평 세포 암종, 자궁경부 또는 유방의 상피내암 또는 안정한 PSA가 있는 글리슨 점수 <7의 국소 전립선암 제외). 치료 전 기간에는 연구 시작 시 수행되는 스크리닝 방문이 포함됩니다. 연구 참여에 대한 서면 동의서를 제공한 후 환자는 연구 적격성에 대해 평가됩니다. 심사 기간에는 위에서 설명한 포함 기준의 가용성이 포함됩니다. 치료 기간에는 8코스에 대한 CBd 투여가 포함됩니다. 치료의 독성을 평가하기 위해 환자는 각 예정된 carfilzomib 투여 시 연구 센터 방문에 참석합니다. 응답은 각 주기 후에 평가됩니다. 유지 기간은 환자가 적어도 SD(Stable Disease)에 도달한 경우 8번째 과정이 끝날 때 시작되며 진행 또는 불내성에서 중단됩니다. 환자는 각각의 예정된 카르필조밉 투여 시에 연구 센터 방문에 참석할 것입니다.

응답은 각 주기 후에 평가됩니다. 유지 관리 치료의 중앙 예상 기간은 약 1년입니다. LTFU 기간은 확인된 진행성 질환(PD)이 발생한 후에 시작됩니다. 모든 환자는 전화 또는 사무실 방문을 통해 3개월마다 LTFU 기간 동안 생존을 추적해야 합니다. 연구 치료 환자는 치료 전 기간의 스크리닝 방문이 종료되는 즉시 CBd로 잔인한 치료를 시작합니다. 환자는 8 CBd 주기를 받게 됩니다. 1상 연구의 1상 부분에서 다음 용량 수준의 카르필조밉 및 벤다무스틴을 일정한 용량의 덱사메타손과 함께 연구할 것입니다. 이후 1주기에서 8, 9, 15, 16일에 27 mg/m2, 이후 모든 용량에 대해 1, 2, 8, 9, 15, 16일에 1일 1회 27 mg/m2 투여 후 13일 휴식 기간( 17~28일). 벤다무스틴 = 28일마다 1, 8일에 50mg/m2 덱사메타손 = 28일마다 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23일에 20mg. 레벨 -1 Carfilzomib = 1주기의 1, 2일에 1일 1회 20 mg/m2 정맥주사 후 1주기에서 8, 9, 15, 16일에 27 mg/m2 정맥주사, 이후 모든 후속 용량에 대해 1일 1회 27 mg/m2 정맥주사 1일, 2일, 8일, 9일, 15일, 16일, 13일 휴식 기간(17~28일). 벤다무스틴 = 28일마다 1, 8일에 60mg/m2 덱사메타손 = 28일마다 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23일에 20mg . 수준 0 Carfilzomib = 1주기의 1, 2일에 1일 1회 20mg/m2 IV 투여 후 1주기에서 8, 9, 15, 16일에 27mg/m2 정맥 투여, 그 후 모든 후속 용량에 대해 1일 1회 27mg/m2 정맥 투여 1, 2, 8, 9, 15, 16일에 이어 13일 휴식 기간(17~28일). 벤다무스틴 = 28일마다 1, 8일에 70mg/m2 덱사메타손 = 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23일에 20mg. 레벨 +1 Carfilzomib = 주기 1의 1, 2일에 1일 1회 20 mg/m2 정맥 투여 후 주기 1에서 8, 9, 15, 16일에 36 mg/m2 정맥 투여, 이후 모든 용량에 대해 36 mg/m2 정맥 투여 1일, 2일, 8일, 9일, 15일, 16일에 1일 1회, 13일간 휴약(17~28일). 벤다무스틴 = 28일마다 1, 8일에 70mg/m2 덱사메타손 = 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23일에 20mg. 레벨 +2 Carfilzomib = 주기 1의 1, 2일에 1일 1회 20 mg/m2 정맥 투여 후 주기 1에서 8, 9, 15, 16일에 45 mg/m2 정맥 투여, 이후 모든 용량에 대해 45 mg/m2 정맥 투여 1일, 2일, 8일, 9일, 15일, 16일에 1일 1회, 13일간 휴약(17~28일). 벤다무스틴 = 28일마다 1, 8일에 70mg/m2 덱사메타손 = 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23일에 20mg. 부작용 평가 및 DLT 관찰을 위해 치료의 처음 두 주기 동안 환자를 관찰합니다.

용량 증량은 다음과 같이 진행됩니다.

• 3명의 환자는 용량 수준 0으로 입력됩니다.
• 3명 모두 DLT를 경험하지 않으면 용량 증량을 계속합니다.
• 3명의 환자 중 1명이 DLT를 경험하면 3명의 추가 환자가 이 코호트에 추가됩니다(최대 6명).
• 3명의 환자 중 2명이 임의의 주어진 용량에서 DLT를 경험하는 경우, MTD는 초과되었을 것이며 MTD는 6명의 환자 중 1명이 DLT를 경험한 이전 용량이 될 것입니다. 용량 수준 0이 허용되지 않으면 다음 수준은 수준 -1이 됩니다.
• 더 이상 환자가 DLT(1/6)를 경험하지 않으면 용량 증량은 계속됩니다.
• 2명의 환자가 DLT를 경험한 경우(2/6) MTD는 초과되었을 것이며 MTD는 6명 중 <1명의 환자가 DLT를 경험한 이전 용량이 될 것입니다. 연구의 두 번째 부분에서, 결합 CBd의 MTD(또는 MTD가 관찰되지 않은 경우 용량 수준 2의 용량이 관찰됨)가 투여될 것이며, 용량 수준이 Ib상에서 우월하지 않을 경우, 총 반응률과 임상적 효능을 평가하기 위해 50명의 연속 환자. 유지보수 기간

8코스가 끝나면 유지 관리 단계가 시작됩니다. 환자는 다음을 받게 됩니다.

Carfilzomib = 1, 2, 15, 16일에 27 mg/m2 IV 투여 후 13일 휴식 기간(17일~28일). 덱사메타손 = 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23일에 20mg. 환자는 PD 또는 편협에서 중단됩니다. 연구 종점

기본 끝점:

모든 환자는 Intent-to-Treat(ITT) 분석에 포함됩니다.

DLT는 다음과 같이 정의됩니다.

• 다음을 제외한 모든 CTCAE 등급 ≥3 비혈액학적 사건:

  1. 증상 치료에 반응하는 메스꺼움 또는 구토.

• 7일 이상 지속되는 4등급 호중구감소증.
• 호중구감소증을 제외한 4등급 혈액학적 독성
• 38.5°C의 발열 및/또는 항생제 또는 항진균제 치료가 필요한 감염을 동반한 3-4등급 호중구감소증으로 정의되는 열성 호중구감소증의 발생. 유해 사례를 정의하는 DLT의 평가는 National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events(CTCAE 버전 4.0)에 따라 두 번째 주기(Ib 단계에서만) 완료 후 수행됩니다. International Myeloma Working Group의 기준에 따라 제안된 요법에 따라 VGPR을 고려하여 효능을 평가합니다.

보조 끝점:

• ORR을 결정합니다.
• PFS를 결정합니다.
• 최상의 응답 시점을 결정합니다.
• TTP를 결정합니다.
• DFS를 결정합니다.
• DOR을 결정합니다.
• TTNT를 결정합니다.
• OS를 결정합니다. 예후 인자(β2-마이크로글로불린, C-반응성 단백질(CRP), 세포유전학적 이상 또는 이전 치료)에 따라 정의된 환자의 특정 하위 그룹에서 종양 반응 및 생존이 크게 변할 수 있는지 여부를 결정합니다. 통계적 방법 연구의 첫 번째 부분(1단계)의 샘플 크기는 CBd 용량 수준 -1/+2를 가정하는 그룹이 최소 3명의 환자와 최대 6명의 환자로 구성되는 시나리오를 기반으로 합니다. 총 18명의 환자가 모집될 최대 환자 수입니다. 연구의 두 번째 부분(2상)의 표본 크기는 효능 결과가 미리 정의된 흥미롭지 않은 반응률보다 낮은 경우 조기 중단 규칙과 함께 Two-stage Simon phase II 디자인에 따라 추정되었습니다. 20%(p0)의 VGPR 비율은 유망하지 않은 것으로 간주되고(H0) 40%(p1) VGPR 비율은 흥미로운 것으로 간주됩니다. 유형 I(α) 오류의 확률은 0.05로 설정되고 유형 II(β) 오류는 0.20으로 설정됩니다. 첫 번째 단계에서는 13명의 환자가 누적됩니다. 1기에서 3개 이하의 반응이 관찰되면 임상시험은 무의미하게 중단됩니다. 그렇지 않으면 2단계에서 30명의 추가 환자가 발생합니다. 2단계가 끝날 때까지 12명 이하의 반응이 관찰되면 추가 조사가 필요하지 않습니다. 이 설계에서 H0가 참이면 예상 등록 환자 수는 43명이고 조기 종료 확률은 74.7%입니다. 환자의 10-15%가 후속 조치에서 손실되었다고 가정하면 적절한 샘플 크기는 50명의 환자가 될 것입니다. 따라서 두 단계에서 모집될 최대 총 환자 수는 68명이 됩니다.

연구 기간:

약 5년

총 샘플 크기:

최대 68명의 환자

연구 약물 공급업체:

Mundipharma International 오닉스 제약