SRL（シロリムス）の中止 (SRL)

研究の概要 提案された研究は、最大 25 人の安定した非免疫性非ウイルス血症性 LT レシピエントを対象とした、制御された SRL 単剤療法の最小化と中止に関する前向き試験です。 サンプルサイズの計算 (統計セクションを参照) を考慮して、この研究には最大 25 人の SRL 単独療法患者を登録する予定です (図 1)。 すべての患者は臨床検査、登録肝生検および血液検査を受けることに同意されます。 患者が包含/除外 (I/E) 基準 (以下を参照) を満たしている場合、週に 1 回の投与が達成されるまで、SRL は 6 か月間にわたって最小限に抑えられます。 上記と同様の臨床的および免疫学的血液検査を繰り返し実施し、拒絶反応の生化学的兆候がない場合、SRL は中止され、12 か月後に同様の生化学的、組織学的および免疫学的測定のために血液検査と肝生検が行われます。 拒絶反応の懸念がある場合には、肝生検および同等の生化学的、組織学的および免疫学的測定のためのアッセイが実施され、生検で拒絶反応が診断された場合、再度の中止の試みは実施されない。 患者は標準治療として、6か月ごとの来院と2週間ごとの臨床検査で監視されます。 研究期間の合計は 18 か月です。内訳は、6 か月の最小化段階と、離脱の成功/失敗後の 1 年間の追跡調査です。 主要アウトカムは、18ヵ月時点で肝臓生化学および移植組織学的検査が正常で、SRL療法を中止した寛容患者の割合となる。 副次的アウトカムには、拒絶反応の発生率、重症度および可逆性、患者/移植片の生存、SRL およびその他の非特異的 IS 効果の解消、寛容の臨床/免疫学的バイオマーカーの評価が含まれます。 すべての連続的/カテゴリー的臨床変数は、適切な統計分析と比較されます。目標は、一次および二次の目的により、mTOR-I 免疫調節のメカニズムをさらに解明し、初期の臨床的成功/実現可能性を判断するための貴重な予備データを提供することです。 mTOR-I アプローチ (vs. Immune Tolerance Network [ITN] およびその他のグループの研究では、歴史的に 20% の CNI 離脱成功が見られました)。 これはすべて、SRL と CNI の中止および付随する耐性のバイオマーカー予測因子を比較する、より大規模でより適切な検出力を備えた前向き試験を免疫寛容ネットワークに提出するためのガイドとなるためです。 このパイロット研究がバイオマーカーと SRL 中止の成功/失敗との相関関係を示せなかった場合、または許容できない低値 (例: <20%) の操作耐性率であれば、これはそのような大規模で高価な試験の必要性を回避し、耐性に対する代替アプローチの継続的な開発をサポートするでしょう。

同意および登録の初期段階（研究プロトコルの図 - 付録 A を参照） これらの肝移植候補者（最大 25 SRL）は、研究への検討とインフォームドコンセントのためにアプローチされます。 同意書には、現在の治療法 (SRL) のリスク/利点、および計画された最小化/中止についての議論が含まれます。 具体的には、最小化/撤退のリスク（すなわち、 可能性は低いものの、研究のどの部分でも急性または慢性拒絶反応、同種免疫性肝炎を発症する可能性は、同意プロセスの主な重点事項となります。 同意書には、患者が治験期間中行われる緊密な臨床検査のフォローアップに関する主任研究者からのすべての指示に従うこと、拒絶反応や懸念のエピソードをできるだけ早く診断して適切に対応できるようにすることなどの厳格な要件も含まれます。 。 すべての研究手順は、クリニック訪問中に患者と話し合われます。 参加者には、参加も拒否も臨床ケ​​アに影響を与えないことが通知されます。 非標準的なケア項目（すなわち、 肝生検、血液検査など）は、患者および/またはその保険会社の責任となります。 その後、理解度を確認するために質問され、参加への同意を文書化する同意書に署名します。 署名済みの同意書のコピーが彼らに渡されます。 参加は完全に任意であり、ケアや他の研究への参加に影響を与えることなく、いつでも研究への参加を中止することができます。 金銭的な補償は行われません。

登録時のスクリーニング評価（試験プロトコルの図を参照） SRL 単独療法を長期間（LT 後 3 年以上、SRL 単独療法で 3 か月以上）行った後、包含/除外基準が検討され、適切な場合には上記の同意が得られます。 患者が同意し、同意書に署名した場合、ベースラインの標準治療スクリーニング検査室では、全血球計算、包括的な代謝パネル、シロリムス（CBC、CMP、SRLトラフレベル、空腹時脂質プロファイル、ヘモグロビンA1C [HbA1C]、尿タンパク質/クレアチニン比）および非-標準治療バイオマーカーアッセイ（血液免疫表現型検査、プロテオゲノミクス）および肝生検（組織学および移植片免疫組織化学）は、プロトコールの指示に従って実行されます。 さらに、肝生検は移植片機能の安定性を判断するために使用されます。 拒絶反応や免疫介在性肝炎の証拠がないことを確認してから、減量/中止を検討してください。 SRL の最小化/中止は、臨床的、生化学的、組織学的に [生検による。肝臓移植の病理読み取り (Yang、Rao)] 安定。 研究全体を通して、肝機能検査は2週間ごとにモニタリングされます（毎月が標準治療であるため、暫定的な非標準治療の2週間の血液検査は研究資金でカバーされます）。 最小化/離脱段階に入った患者は、患者が毎日 0.5 mg SRL を服用するまで、毎月ベースライン用量の 50% の合計用量が減量されます。 この時点で、1 か月おきに 1 日おきの投与が開始されます。 LFTに異常がない場合は、週2回投与×1ヶ月、次に週1回投与×1ヶ月。 完全に中止する前に、臨床検査（上記のスクリーニング検査機関）および血液バイオマーカー検査（血液免疫表現型検査、プロテオゲノミクス）が再度実施されます。 肝損傷の生化学的兆候がない限り、この時点では肝生検は実行されません。 完全中止が安全であると判断された場合（生化学的異常の証拠がない場合）、患者は完全に中止され（つまり、週1回のSRL投与が中止され）、IS療法を1年間中止します。 この期間中、肝機能検査は通常通り 2 週間ごとにモニタリングされ、今年末または何らかの懸念がある場合には、臨床 (上記のスクリーニング検査機関)、肝生検、および血液 (血液免疫表現型検査、プロテオゲノミクス) 検査が再度実施されます。拒絶。

血液および組織サンプル 標準治療検査（CBC、CMP）はすべての患者に対して毎月実施され、完全に中止されるまでの中間 2 週間は LFT のみが実施されます（非標準治療、研究資金でカバーされます）。 。 バイオマーカーアッセイ用に、緑色の上部 5 mL チューブ 3 本と赤色の上部 5 mL チューブ 3 本を、研究登録前、完全中止前、および中止から 1 年後または拒絶反応の疑いの時点で、すべての患者に採取します。 肝生検（3cmの生検1回、組織学用に2cm、ゲノムアッセイ用に1cm）をベースライン（最小化前）および中止1年後に実施する。 肝生検が行われるたびに、別の臨床インフォームドコンセントが得られます。 患者が肝トランスアミナーゼの上昇を発症し、研究プロトコールのいずれかの段階で肝生検を必要とする場合、生検時に血液（すべて免疫モニタリング（IM）アッセイ用）が患者に要求されます。 拒絶反応が発生した場合、患者は研究が完了するまで追跡調査されますが、SRLからさらに離脱したり、研究終了時に肝生検を受けたりすることはありません。

フォローアップ 臨床検査のフォローアップは上記に記載されており、完全に中止するまで治験期間中 2 週間ごとに行われます。 生化学的（または臨床的）徴候または重大な肝機能検査異常があれば、肝生検または研究者の裁量によりIS中止の一時停止によって直ちに対処されます。 すべての患者は、最小化群または離脱群における新たな兆候や症状、または薬剤の副作用の解消を評価するために、3か月ごとに診察を受けます。 生活の質に関するアンケート。肝移植後の生活の質の測定器（pLTQ）およびPromis-29プロファイルv1.0は、研究の開始時および成功した場合と失敗した場合の撤退後（研究終了時）に投与されます。

転帰の測定 主な転帰は、SRL 療法を中止し、12 ヵ月時点で肝臓生化学および移植組織学的検査が正常である患者の割合となります。 寛容です）。 したがって、移植片機能不全（急性拒絶反応、免疫介在性肝炎または自己免疫性肝炎、慢性拒絶反応）または非寛容の発生率が、この SRL 中止群で評価され、過去の CNI 群（20% 寛容、80% 失敗）と比較されます。主要エンドポイント。 この割合は、研究期間中に発生した、SRLへの再変換または追加のIS療法または最小化/中止の中止を必要とする、生検によって証明された移植片機能不全の累積数の複合値となる。 比較される主な二次的尺度は、成功群と失敗群における最小化/中止前後の血液および移植片バイオマーカー アッセイ (免疫表現型検査、ゲノム / プロテオミクス) の予測能力です。 臨床副次的転帰が比較されます：感染性合併症、肝生検合併症、心血管系転帰（すなわち、 血圧、糖尿病の管理、脂質レベル）、腎機能、造血パラメータ、胃腸への影響、または最小化/中止によって改善または発現する場合もあればそうでない場合もある SRL のその他の副作用。 これらはすべて、患者の診察中の研究データベース、電子カルテ、および/または電話通信によって文書化されます。 最後に、研究の最後に生活の質（肝移植後の生活の質測定器（pLTQ）およびPromis-29プロファイルv1.0）を分析して、ISの最小化/離脱が他の健康上の利点に及ぼす影響を判断します。