SRL (Sirolimus) Retrait (SRL)

Aperçu de l'étude L'étude proposée est un essai prospectif de la minimisation et de l'arrêt contrôlés de la monothérapie SRL chez jusqu'à 25 receveurs stables de LT non immuns et non virémiques. Compte tenu des calculs de la taille de l'échantillon (voir la section Statistiques), nous prévoyons d'inscrire jusqu'à 25 patients en monothérapie SRL pour cette étude (Figure 1). Tous les patients seront autorisés à subir une évaluation en laboratoire ainsi qu'une biopsie hépatique et des tests sanguins d'inscription. Si le patient répond aux critères d'inclusion/exclusion (I/E) (voir ci-dessous), la SRL sera minimisée sur 6 mois jusqu'à ce qu'une dose hebdomadaire soit atteinte. Des tests sanguins cliniques et immunologiques répétés comme ci-dessus seront effectués, et en l'absence de signes biochimiques de rejet, le SRL sera interrompu avec des tests sanguins et une biopsie hépatique 12 mois plus tard pour des mesures biochimiques, histologiques et immunologiques similaires. A tout souci de rejet, une biopsie hépatique et des dosages de mesures biochimiques, histologiques et immunologiques équivalentes seront effectués et si un rejet est diagnostiqué sur biopsie, une deuxième tentative de sevrage ne sera pas effectuée. Les patients seront suivis comme norme de soins avec des visites à la clinique tous les 6 mois et des tests de laboratoire toutes les 2 semaines. La durée totale de l'étude sera de 18 mois : 6 mois de phase de minimisation et 1 an de suivi après succès/échec du sevrage. Le résultat principal sera la proportion de patients tolérants hors thérapie SRL avec une biochimie hépatique et une histologie de greffe normales à 18 mois. Les critères de jugement secondaires comprendront l'incidence, la gravité et la réversibilité du rejet, la survie du patient/du greffon, la résolution du SRL et d'autres effets IS non spécifiques, ainsi que l'évaluation des biomarqueurs cliniques/immunologiques de la tolérance. Toutes les variables cliniques continues/catégorielles seront comparées avec les analyses statistiques appropriées. L'objectif est que les objectifs primaires et secondaires fournissent des données préliminaires précieuses pour élucider davantage les mécanismes de l'immunorégulation mTOR-I et pour déterminer le succès/faisabilité clinique initial du Approche mTOR-I (vs. Succès historique de retrait de 20 % du CNI observé dans les études du Immune Tolerance Network [ITN] et d'autres groupes). Tout cela afin de guider une soumission au Immune Tolerance Network pour des essais prospectifs plus vastes et plus suffisamment puissants comparant le retrait du SRL par rapport au retrait de l'ICN et les biomarqueurs prédictifs de tolérance qui l'accompagnent. Si cette étude pilote ne parvient pas à montrer une corrélation entre nos biomarqueurs et le succès/l'échec du retrait du SRL, ou est associée à un niveau bas inacceptable (par ex. < 20 %) de tolérance opérationnelle, cela éviterait la nécessité d'essais aussi importants et coûteux et soutiendrait le développement continu d'approches alternatives à la tolérance.

Consentement et phase initiale d'inscription (voir Figure du protocole d'étude - Annexe A) Ces candidats à la transplantation hépatique (jusqu'à 25 SRL) seront approchés pour examen et consentement éclairé à l'étude. Le formulaire de consentement comprendra une discussion sur les risques/avantages de leur traitement actuel (SRL) et la minimisation/le retrait prévu. Plus précisément, les risques de minimisation/retrait (c.-à-d. développer un rejet aigu ou chronique, une hépatite allo-immune pendant toute partie de l'étude), bien que peu probable, sera un accent majeur du processus de consentement. Le formulaire de consentement comprendra également l'exigence stricte pour les patients de suivre toutes les instructions du PI en ce qui concerne le suivi de laboratoire étroit survenant tout au long de l'essai, de diagnostiquer tout épisode de rejet ou de préoccupation le plus tôt possible pour être en mesure de répondre de manière appropriée . Toutes les procédures de l'étude seront discutées avec le patient lors des visites à la clinique. Ils seront informés que ni la participation ni le refus n'influenceront leur prise en charge clinique. Tous les tests de laboratoire ou les coûts liés à leurs soins dans l'étude, à l'exception des éléments de soins non standard (c. biopsies hépatiques, analyses de sang), seront à la charge du patient et/ou de sa compagnie d'assurance. On leur posera ensuite des questions pour vérifier leur compréhension, puis ils signeront le formulaire de consentement documentant leur accord de participation. Une copie signée du formulaire de consentement leur sera remise. La participation est entièrement volontaire et ils peuvent interrompre leur participation à l'étude à tout moment sans affecter leurs soins ou leur participation à toute autre étude. Aucune compensation financière ne sera accordée.

Évaluation de dépistage lors de l'inscription (voir la figure du protocole d'étude) Après une longue durée (> 3 ans après la LT,> 3 mois en monothérapie SRL) sur la monothérapie SRL, les critères d'inclusion / exclusion seront examinés et, le cas échéant, le consentement comme ci-dessus sera obtenu. Si le patient accepte et signe son consentement, les laboratoires de dépistage de la norme de soins de référence effectuent une numération globulaire complète, un panel métabolique complet, le sirolimus (CBC, CMP, SRL creux, profil lipidique à jeun, hémoglobine A1C [HbA1C], rapport protéines/créatinine urinaires) et non -Les tests de biomarqueurs standard (immunophénotypage sanguin, protéogénomique) et la biopsie hépatique (histologie et immunohistochimie du greffon) seront effectués conformément au protocole. De plus, la biopsie du foie sera utilisée pour déterminer la stabilité de la fonction du greffon (c.-à-d. aucun signe de rejet ou d'hépatite à médiation immunitaire) avant d'envisager la minimisation/le retrait. La minimisation/le retrait du SRL ne sera effectué que si cliniquement, biochimiquement et histologiquement [par biopsie ; pathologie de greffe de foie lu (Yang, Rao)] stable. Tout au long de l'étude, les tests de la fonction hépatique seront surveillés toutes les 2 semaines (une fois par mois est la norme de soins, de sorte que les tests sanguins provisoires non standard de 2 semaines seront couverts par les fonds de l'étude). Les patients entrant dans les phases de minimisation/sevrage seront réduits d'une dose totale de 50 % de leur dose de base chaque mois jusqu'à ce que les patients reçoivent 0,5 mg de SRL par jour. À ce stade, le dosage tous les deux jours commencera x 1 mois. S'il n'y a pas d'anomalies LFT, administration deux fois par semaine pendant 1 mois, puis administration une fois par semaine pendant 1 mois. Avant l'arrêt complet, des tests cliniques répétés (laboratoires de dépistage ci-dessus) et des biomarqueurs sanguins (immunophénotypage sanguin, protéogénomique) seront effectués. La biopsie du foie ne sera pas effectuée à ce stade, à moins qu'il n'y ait des signes biochimiques de lésions hépatiques. Si le sevrage complet est jugé sûr (aucune preuve d'anomalies biochimiques), les patients seront complètement sevrés (c'est-à-dire que la dose de SRL une fois/semaine sera interrompue) et le traitement IS sera suivi pendant un an. Au cours de cette période, les tests de la fonction hépatique seront surveillés toutes les 2 semaines, comme d'habitude, et les tests cliniques répétés (laboratoires de dépistage ci-dessus), la biopsie hépatique et les tests sanguins (immunophénotypage sanguin, protéogénomique) effectués à la fin de cette année ou à toute préoccupation pour rejet.

Échantillons de sang et de tissus Des laboratoires de soins standard (CBC, CMP) seront effectués tous les mois sur tous les patients, et seuls les LFT seront effectués dans les 2 semaines intermédiaires entre chaque mois (soins non standard ; couverts par les fonds de l'étude) jusqu'au retrait complet . 3 tubes de sang à bouchon vert de 5 ml et 3 tubes de sang à bouchon rouge de 5 ml pour les dosages de biomarqueurs seront prélevés sur tous les patients avant l'inscription à l'étude, avant le retrait complet et un an après le retrait ou au moment du rejet suspecté. Une biopsie hépatique (une biopsie de 3 cm - 2 cm pour l'histologie et 1 cm pour les tests génomiques) sera effectuée au départ (pré-minimisation) et 1 an après le retrait. Un consentement clinique éclairé distinct sera obtenu chaque fois qu'une biopsie du foie est effectuée. Si le patient développe une élévation des transaminases hépatiques nécessitant une biopsie hépatique à n'importe quelle étape du protocole d'étude, du sang (tous pour les tests de surveillance immunitaire (IM)) sera demandé au patient au moment de la biopsie. En cas de rejet, le patient sera suivi dans l'étude jusqu'à la fin, mais ne sera plus retiré du SRL ou subira une biopsie du foie à la fin de l'étude

Suivi Le suivi en laboratoire est décrit ci-dessus - toutes les 2 semaines tout au long de l'essai jusqu'au retrait complet. Tout signe biochimique (ou clinique) ou anomalie significative des tests de la fonction hépatique fera l'objet d'une action immédiate, soit par une biopsie hépatique, soit par une pause dans le retrait du SI à la discrétion de l'investigateur. Tous les patients seront vus à la clinique tous les 3 mois pour évaluer tout nouveau signe ou symptôme ou la résolution des effets secondaires des médicaments dans le bras de minimisation ou de sevrage. Questionnaires de qualité de vie ; L'instrument de qualité de vie post-transplantation hépatique (pLTQ) et le profil Promis-29 v1.0 seront administrés au début de l'étude et après un retrait réussi ou non réussi (fin de l'étude)

Mesures des résultats Le résultat principal sera la proportion de patients hors thérapie SRL avec une biochimie hépatique et une histologie de greffe normales à 12 mois (c.-à-d. tolérant). Ainsi, l'incidence du dysfonctionnement du greffon (rejet aigu, hépatite à médiation immunitaire ou auto-immune, rejet chronique) ou de la non-tolérance sera évaluée dans ce groupe de sevrage de SRL et comparée au groupe historique de CNI (20 % de tolérance ; 80 % d'échec) en tant que critère principal. Ce taux sera un composite du nombre cumulé de dysfonctionnements de greffe prouvés par biopsie nécessitant une reconversion en SRL ou un traitement IS supplémentaire ou l'arrêt de la minimisation/du retrait qui se produisent au cours de l'étude. Les principales mesures secondaires comparées seront la capacité prédictive des tests de biomarqueurs sanguins et de greffe (immunophénotypage, génomique/protéomique) avant et après minimisation/retrait dans les groupes succès vs échec. Les résultats secondaires cliniques seront comparés : le nombre de complications infectieuses, les complications de la biopsie hépatique, les résultats cardiovasculaires (c.-à-d. tension artérielle, contrôle du diabète, taux de lipides), fonction rénale, paramètres hématopoïétiques, effets gastro-intestinaux ou autres effets secondaires du SRL qui peuvent ou non s'améliorer ou se développer avec la minimisation/le sevrage. Ceux-ci seront tous documentés par une base de données d'étude lors des visites des patients, des dossiers électroniques et/ou par communication téléphonique. Enfin, la qualité de vie (Post Liver Transplant Quality of Life Instrument (pLTQ) et le profil Promis-29 v1.0) sera analysée à la fin de l'étude pour déterminer l'effet de la minimisation/du retrait de l'IS sur d'autres avantages pour la santé.