SRL（西罗莫司）退出 (SRL)

研究概述 拟议的研究是一项前瞻性试验，在多达 25 名稳定的非免疫非病毒血症 LT 接受者中进行受控 SRL 单一疗法最小化和撤药。 鉴于样本量计算（见统计部分），我们计划为这项研究招募多达 25 名 SRL 单药治疗患者（图 1）。 所有患者都将被同意接受实验室评估以及登记肝活检和血液检查。 如果患者符合纳入/排除 (I/E) 标准（见下文），SRL 将在 6 个月内最小化，直到达到每周一次给药。 将进行如上所述的重复临床和免疫学血液检查，如果没有生化排斥迹象，SRL 将在 12 个月后停止血液检查和肝活检以进行类似的生化、组织学和免疫学测量。 如有任何排斥反应，将进行肝活检和等效生化、组织学和免疫学测量的化验，如果在活检中诊断出排斥反应，则不会进行第二次退出尝试。 患者将作为护理标准进行监测，每 6 个月进行一次门诊就诊，每 2 周进行一次实验室检查。 总研究长度为 18 个月：6 个月的最小化阶段和退出成功/失败后的 1 年随访。 主要结果将是在 18 个月时停止 SRL 治疗且肝脏生化和移植物组织学正常的耐受患者的比例。 次要结果将包括排斥反应的发生率、严重性和可逆性、患者/移植物存活率、SRL 和其他非特异性 IS 效应的消退，以及耐受性的临床/免疫生物标志物的评估。 所有连续/分类临床变量将与适当的统计分析进行比较。目标是主要和次要目标将提供有价值的初步数据，以进一步阐明 mTOR-I 免疫调节的机制并确定初步临床成功/可行性mTOR-I 方法（对比 在免疫耐受网络 [ITN] 和其他团体的研究中看到历史上 20% 的 CNI 退出成功）。 这一切都是为了指导提交给免疫耐受网络，以进行更大、更有力的前瞻性试验，比较 SRL 与 CNI 戒断和伴随的耐受性生物标志物预测因子。 如果该试点研究未能显示我们的生物标志物与 SRL 撤回的成功/失败之间的相关性，或者与不可接受的低水平（例如 <20%) 的操作容忍率，那么这将避免进行如此大规模、昂贵的试验的必要性，并支持继续开发替代容忍方法。

同意书和登记的初始阶段（参见研究方案图 - 附录 A）将接触这些肝移植候选者（最多 25 SRL）以供考虑和知情同意进入研究。 同意书将包括讨论他们当前治疗 (SRL) 的风险/益处以及计划的最小化/退出。 具体来说，最小化/退出的风险（即 在研究的任何部分发生急性或慢性排斥反应、同种免疫性肝炎），尽管不太可能，但将是同意过程的主要重点。 同意书还将严格要求患者遵守 PI 对整个试验期间进行的密切实验室随访的所有指示，尽早诊断任何排斥反应或疑虑，以便能够做出适当的反应. 所有的研究程序都将在门诊就诊期间与患者讨论。 他们将被告知，参与或拒绝都不会影响他们的临床护理。 所有实验室测试或与他们在研究中的护理相关的费用，但非标准护理项目（即非标准护理项目）除外。 肝活检、血液化验）将由患者和/或其保险公司负责。 之后他们将被问到问题以验证理解，然后签署同意书以证明他们同意参与。 将向他们提供一份签署的同意书副本。 参与是完全自愿的，他们可以随时停止参与研究，而不会影响他们的护理或参与任何其他研究。 不给予经济补偿。

入组时的筛选评估（参见研究方案图） 在长期（> LT 后 3 年，> 3 个月 SRL 单药治疗）SRL 单药治疗后，将审查纳入/排除标准，如果合适，将获得上述同意。 如果患者同意并签署同意书，基线标准护理筛查实验室将进行全血细胞计数、综合代谢组、西罗莫司（CBC、CMP、SRL 谷水平、空腹血脂、血红蛋白 A1C [HbA1C]、尿蛋白/肌酐比）和非-标准的护理生物标志物检测（血液免疫分型、蛋白质组学）和肝活检（组织学和移植物免疫组织化学）将按照方案的规定进行。 此外，肝活检将用于确定移植物功能的稳定性（即 无排斥或免疫介导性肝炎的证据），然后再考虑减量/停药。只有在临床、生化和组织学上[通过活组织检查；肝移植病理读（杨、饶）】稳定。 在整个研究期间，将每 2 周监测一次肝功能测试（每月一次是标准护理，因此研究资金将支付临时非标准护理 2 周血液检查）。 进入减量/停药阶段的患者每月总剂量将减少其基线剂量的 50%，直至患者每日服用 0.5 mg SRL。 此时，每隔一天开始给药 x 1 个月。 如果没有 LFT 异常，每周两次给药 x 1 个月，然后每周一次给药 x 1 个月。 在完全停药之前，将进行重复的临床（上述筛选实验室）和血液生物标志物检测（血液免疫表型分析、蛋白质组学）。 除非有肝损伤的生化迹象，否则此时不会进行肝活检。 如果完全戒断被认为是安全的（没有生化异常的证据），患者将完全戒断（即停止每周一次的 SRL 剂量），然后停止 IS 治疗一年。 在此期间，将像往常一样每 2 周监测一次肝功能测试，并在今年年底或在任何关注拒绝。

血液和组织样本 标准护理实验室（CBC、CMP）将每月对所有患者进行一次，并且仅在每个月（非标准护理；由研究资金支付）之间的 2 周内进行 LFT，直至完全退出. 在研究登记之前、完全退出之前以及退出一年后或疑似排斥时，将对所有患者采集 3 支绿顶 5 mL 和 3 支红顶 5 mL 血液用于生物标志物测定。 将在基线（最小化前）和停药后 1 年进行肝活检（一次 3 cm 活检 - 2 cm 用于组织学，1 cm 用于基因组分析）。 每次进行肝活检时，将获得单独的临床知情同意书。 如果患者出现肝转氨酶升高，需要在研究方案的任何阶段进行肝活检，则将在活检时要求患者提供血液（全部用于免疫监测 (IM) 检测）。 如果发生排斥反应，将在研究中对患者进行随访直至完成，但不会进一步退出 SRL 或在研究结束时进行肝活检

后续实验室跟踪如上文所述——整个试验期间每 2 周一次，直至完全退出。 根据研究者的判断，任何生化（或临床）体征或显着的肝功能测试异常将通过肝活检或暂停 IS 停药立即采取行动。 所有患者将每 3 个月到诊所就诊，以评估任何新的体征或症状或药物副作用在最小化或停药组中的解决情况。 生活质量问卷；肝移植后生活质量仪器 (pLTQ) 和 Promis-29 配置文件 v1.0 将在研究开始时以及成功与不成功退出后（研究结束）进行管理

结果测量 主要结果将是停止 SRL 治疗且 12 个月时肝脏生化和移植物组织学正常的患者比例（即 宽容）。 因此，移植物功能障碍（急性排斥、免疫介导或自身免疫性肝炎、慢性排斥）或不耐受的发生率将在此 SRL 戒断组中进行评估，并与历史 CNI 组（20% 耐受；80% 失败）作为主要终点。 该比率将是研究过程中需要转换回 SRL 或额外 IS 治疗或停止最小化/退出的活组织检查证实的移植物功能障碍的累积数量的综合。 比较的主要次要测量将是成功组与失败组最小化/退出前后血液和移植物生物标志物测定（免疫分型、基因组/蛋白质组学）的预测能力。 将比较临床次要结果：感染并发症的数量、肝活检并发症、心血管结果（即 血压、糖尿病控制、血脂水平）、肾功能、造血参数、胃肠道作用或 SRL 的其他副作用，这些副作用可能会或可能不会随着最小化/停药而改善或发展。 这些都将在患者访问、电子图表和/或电话通信期间由研究数据库记录。 最后，将在研究结束时分析生活质量（肝移植后生活质量仪器 (pLTQ) 和 Promis-29 配置文件 v1.0）以确定 IS 最小化/退出对其他健康益处的影响。