Retiro de SRL (sirolimus) (SRL)

Descripción general del estudio El estudio propuesto es un ensayo prospectivo de minimización y retiro controlados de la monoterapia con SRL en hasta 25 receptores de LT estables, no inmunes y no virémicos. Teniendo en cuenta los cálculos del tamaño de la muestra (consulte la sección Estadística), planeamos inscribir hasta 25 pacientes con monoterapia SRL para este estudio (Figura 1). Todos los pacientes recibirán su consentimiento para someterse a una evaluación de laboratorio, así como a una biopsia hepática y análisis de sangre. Si el paciente cumple con los criterios de inclusión/exclusión (I/E) (ver a continuación), la SRL se minimizará durante 6 meses hasta que se alcance la dosificación una vez a la semana. Se repetirán los análisis de sangre clínicos e inmunológicos como se indicó anteriormente, y si no hay signos bioquímicos de rechazo, se suspenderá el SRL con análisis de sangre y biopsia hepática 12 meses después para medidas bioquímicas, histológicas e inmunológicas similares. Ante cualquier sospecha de rechazo, se realizará una biopsia de hígado y ensayos de medidas bioquímicas, histológicas e inmunológicas equivalentes y, si se diagnostica rechazo en la biopsia, no se realizará un segundo intento de abstinencia. Los pacientes serán monitoreados como estándar de atención con visitas a la clínica cada 6 meses y pruebas de laboratorio cada 2 semanas. La duración total del estudio será de 18 meses: fase de minimización de 6 meses y seguimiento de 1 año después del éxito/fracaso de la retirada. El resultado primario será la proporción de pacientes tolerantes fuera de la terapia SRL con bioquímica hepática e histología del injerto normales a los 18 meses. Los resultados secundarios incluirán la incidencia, la gravedad y la reversibilidad del rechazo, la supervivencia del paciente o del injerto, la resolución de SRL y otros efectos de IS no específicos, y la evaluación de biomarcadores clínicos/inmunitarios de tolerancia. Todas las variables clínicas continuas/categóricas se compararán con los análisis estadísticos apropiados. El objetivo es que los objetivos primario y secundario proporcionen datos preliminares valiosos para dilucidar aún más los mecanismos de inmunorregulación de mTOR-I y para determinar la viabilidad/éxito clínico inicial de la Enfoque mTOR-I (vs. éxito histórico de retiro de CNI del 20 % visto en estudios de la Red de Tolerancia Inmune [ITN] y otros grupos). Todo esto es para guiar una presentación a Immune Tolerance Network para ensayos prospectivos más grandes y con un poder estadístico más adecuado que comparen la abstinencia de SRL versus CNI y los biomarcadores predictivos de tolerancia que lo acompañan. Si este estudio piloto no logra mostrar una correlación entre nuestros biomarcadores y el éxito/fracaso de la retirada de SRL, o está asociado con un nivel bajo inaceptable (p. <20 %) de tolerancia operativa, esto evitaría la necesidad de pruebas tan grandes y costosas y apoyaría el desarrollo continuo de enfoques alternativos a la tolerancia.

Consentimiento y fase inicial de inscripción (consulte la Figura del protocolo del estudio, Apéndice A) Estos candidatos a trasplante de hígado (hasta 25 SRL) serán abordados para su consideración y consentimiento informado en el estudio. El formulario de consentimiento incluirá la discusión de los riesgos/beneficios de su terapia actual (SRL) y la minimización/retiro planificado. Específicamente, los riesgos de minimización/retirada (es decir, desarrollar rechazo agudo o crónico, hepatitis aloinmune durante cualquier parte del estudio), aunque es poco probable, será un énfasis importante del proceso de consentimiento. El formulario de consentimiento también incluirá el requisito estricto de que los pacientes sigan todas las instrucciones del PI con respecto al seguimiento de laboratorio cercano que se realiza a lo largo del ensayo, para diagnosticar cualquier episodio de rechazo o preocupación lo antes posible para poder responder adecuadamente. . Todos los procedimientos del estudio se discutirán con el paciente durante las visitas a la clínica. Se les informará que ni la participación ni la negativa influirán en su atención clínica. Todas las pruebas de laboratorio o los costos relacionados con su atención en el estudio, con la excepción de los artículos que no son de atención estándar (es decir, biopsias hepáticas, análisis de sangre), será responsabilidad del paciente y/o su aseguradora. Luego se les harán preguntas para verificar la comprensión y luego firmarán el formulario de consentimiento que documenta su acuerdo para participar. Se les entregará una copia firmada del formulario de consentimiento. La participación es completamente voluntaria y pueden interrumpir su participación en el estudio en cualquier momento sin afectar su atención o participación en cualquier otro estudio. No se otorgará ninguna compensación económica.

Evaluación de cribado en el momento de la inscripción (consulte la figura del protocolo del estudio) Después de un largo plazo (> 3 años después del TH, > 3 meses en monoterapia con SRL) en monoterapia con SRL, se revisarán los criterios de inclusión/exclusión y, si corresponde, se obtendrá el consentimiento como se indicó anteriormente. Si el paciente está de acuerdo y firma el consentimiento, los laboratorios de detección estándar de atención de referencia, hemograma completo, panel metabólico integral, sirolimus (CBC, CMP, nivel mínimo de SRL, perfil de lípidos en ayunas, hemoglobina A1C [HbA1C], relación proteína/creatinina en orina) y no -Se realizarán ensayos de biomarcadores estándar de atención (inmunofenotipificación sanguínea, proteogenómica) y biopsia hepática (histología e inmunohistoquímica del injerto) según lo dicta el protocolo. Además, la biopsia hepática se utilizará para determinar la estabilidad en la función del injerto (es decir, sin evidencia de rechazo o hepatitis inmunomediada) antes de considerar la minimización/retiro. La minimización/retirada de SRL solo se realizará si clínica, bioquímica e histológicamente [por biopsia; lectura de patología de trasplante de hígado (Yang, Rao)] estable. A lo largo de todo el estudio, las pruebas de función hepática se controlarán cada 2 semanas (mensualmente es el estándar de atención, por lo que los análisis de sangre provisionales de 2 semanas que no son estándar de atención serán cubiertos por los fondos del estudio). Los pacientes que ingresen a las fases de minimización/retirada se reducirán en una dosis total del 50 % de su dosis inicial cada mes hasta que los pacientes reciban 0,5 mg de SRL al día. En este punto, cada dos días comenzará la dosificación x 1 mes. Si no hay anormalidades de LFT, dosificación dos veces por semana x 1 mes, luego dosificación una vez por semana x 1 mes. Antes de la interrupción completa, se realizarán ensayos clínicos repetidos (laboratorios de detección anteriores) y biomarcadores sanguíneos (inmunofenotipificación sanguínea, proteogenómica). La biopsia hepática no se realizará en este momento a menos que haya signos bioquímicos de daño hepático. Si la retirada completa se considera segura (sin evidencia de anomalías bioquímicas), los pacientes serán retirados por completo (es decir, se suspenderá la dosis de SRL una vez a la semana) y se seguirá la terapia IS durante un año. En este período de tiempo, las pruebas de función hepática se controlarán cada 2 semanas, como de costumbre, y se repetirán los análisis clínicos (laboratorios de detección mencionados anteriormente), biopsia de hígado y análisis de sangre (inmunofenotipificación sanguínea, proteogenómica) realizados a fines de este año o en cualquier preocupación por rechazo.

Muestras de sangre y tejido Los laboratorios de atención estándar (CBC, CMP) se realizarán todos los meses en todos los pacientes, y solo se realizarán LFT en las 2 semanas intermedias entre cada mes (no estándar de atención; cubierto por los fondos del estudio) hasta el retiro completo . Se tomarán 3 tubos de sangre de 5 ml con tapa verde y 3 de 5 ml con tapa roja para análisis de biomarcadores en todos los pacientes antes de la inscripción en el estudio, antes de la retirada completa y un año después de la retirada o en el momento en que se sospeche el rechazo. Se realizará una biopsia de hígado (una biopsia de 3 cm, 2 cm para histología y 1 cm para ensayos genómicos) al inicio del estudio (preminimización) y 1 año después de la retirada. Se obtendrá un consentimiento informado clínico por separado cada vez que se realice una biopsia de hígado. Si el paciente presenta un aumento de las transaminasas hepáticas que requiere una biopsia de hígado en cualquier etapa del protocolo del estudio, se le solicitará sangre (todo para los ensayos de monitorización inmunológica [IM]) al momento de la biopsia. Si se produce un rechazo, se seguirá al paciente en el estudio hasta que finalice, pero no se lo retirará más del SRL ni se le realizará una biopsia de hígado al final del estudio.

Seguimiento El seguimiento de laboratorio se describe anteriormente, cada 2 semanas durante todo el ensayo hasta el retiro completo. Cualquier signo bioquímico (o clínico) o anomalías significativas en las pruebas de función hepática se abordarán de inmediato, ya sea mediante una biopsia hepática o una pausa en la suspensión del IS según el criterio del investigador. Todos los pacientes serán vistos en la clínica cada 3 meses para evaluar cualquier signo o síntoma nuevo o la resolución de los efectos secundarios del medicamento en el brazo de minimización o retiro. Cuestionarios de calidad de vida; El instrumento de calidad de vida posterior al trasplante de hígado (pLTQ) y el perfil Promis-29 v1.0 se administrarán al inicio del estudio y después de la retirada exitosa frente a la no exitosa (final del estudio)

Medidas de resultado El resultado primario será la proporción de pacientes fuera de la terapia SRL con bioquímica hepática e histología del injerto normales a los 12 meses (es decir, tolerante). Por lo tanto, la incidencia de disfunción del injerto (rechazo agudo, hepatitis inmunomediada o autoinmune, rechazo crónico) o la falta de tolerancia se evaluará en este grupo de retiro de SRL y se comparará con el grupo histórico de CNI (20 % tolerante; 80 % fracaso) como el variable principal. Esta tasa será una combinación del número acumulativo de disfunciones del injerto comprobadas por biopsia que requieren conversión de nuevo a SRL o terapia IS adicional o interrupción de la minimización/retiro que ocurren durante el transcurso del estudio. Las principales medidas secundarias comparadas serán la capacidad predictiva de los ensayos de biomarcadores de sangre e injerto (inmunofenotipificación, genómica/proteómica) antes y después de la minimización/retirada en los grupos de éxito frente a fracaso. Se compararán los resultados clínicos secundarios: el número de complicaciones infecciosas, complicaciones de la biopsia hepática, resultados cardiovasculares (es decir, presión arterial, control de la diabetes, niveles de lípidos), función renal, parámetros hematopoyéticos, efectos gastrointestinales u otros efectos secundarios de SRL que pueden o no mejorar o desarrollarse con la minimización/retirada. Todo esto se documentará mediante una base de datos del estudio durante las visitas de los pacientes, las historias clínicas electrónicas y/o por comunicación telefónica. Finalmente, la calidad de vida (Post Liver Transplant Quality of Life Instrument (pLTQ) y Promis-29 profile v1.0) se analizará al final del estudio para determinar el efecto de la minimización/retirada de IS en otros beneficios para la salud.