SRL (Sirolimus) Stažení (SRL)

Přehled studie Navrhovaná studie je prospektivní studií minimalizace a vysazení kontrolované SRL v monoterapii až u 25 stabilních neimunních neviremických příjemců LT. Vzhledem k výpočtům velikosti vzorku (viz statistická část) plánujeme do této studie zařadit až 25 pacientů s monoterapií SRL (obrázek 1). Všichni pacienti budou mít souhlas s laboratorním vyšetřením, biopsií jater a krevními testy. Pokud pacient splňuje kritéria pro zařazení/vyloučení (I/E) (viz níže), SRL bude minimalizována po dobu 6 měsíců, dokud nebude dosaženo dávkování jednou týdně. Budou provedeny opakované klinické a imunologické krevní testy, jak je uvedeno výše, a pokud nebudou žádné biochemické známky odmítnutí, SRL bude ukončena s krevními testy a jaterní biopsií o 12 měsíců později pro podobná biochemická, histologická a imunologická měření. V případě jakýchkoli obav z rejekce bude provedena jaterní biopsie a testy na ekvivalentní biochemická, histologická a imunologická měření, a pokud je rejekce diagnostikována při biopsii, druhý pokus o vysazení se neprovede. Pacienti budou sledováni jako standardní péče s návštěvami kliniky každých 6 měsíců a laboratorními testy každé 2 týdny. Celková délka studie bude 18 měsíců: 6 měsíců fáze minimalizace a 1 rok sledování po úspěchu/neúspěchu vysazení. Primárním výsledkem bude podíl tolerantních pacientů bez terapie SRL s normální biochemií jater a histologií štěpu po 18 měsících. Sekundární výsledky budou zahrnovat incidenci, závažnost a reverzibilitu rejekce, přežití pacienta/štěpu, vyřešení SRL a dalších nespecifických účinků IS a posouzení klinických/imunologických biomarkerů tolerance. Všechny spojité/kategoriální klinické proměnné budou porovnány s vhodnými statistickými analýzami. Cílem je, aby primární a sekundární cíle poskytly cenná předběžná data k dalšímu objasnění mechanismů imunoregulace mTOR-I a ke stanovení počátečního klinického úspěchu/proveditelnosti Přístup mTOR-I (vs. historická 20% úspěšnost abstinenčních příznaků CNI zaznamenaná ve studiích Immune Tolerance Network [ITN] a dalších skupin). To vše proto, aby bylo vodítko předloženo síti Immune Tolerance Network pro rozsáhlejší, přiměřeněji podporované prospektivní studie porovnávající SRL vs. stažení CNI a doprovodné biomarkerové prediktory tolerance. Pokud tato pilotní studie neprokáže korelaci mezi našimi biomarkery a úspěšností/neúspěchem stažení SRL nebo je spojena s nepřijatelně nízkou úrovní (např. <20% míru provozní tolerance, pak by se předešlo nutnosti tak velkých, nákladných zkoušek a podpořilo by se pokračování vývoje alternativních přístupů k toleranci.

Souhlas a počáteční fáze registrace (viz obrázek protokolu studie – příloha A) Tito kandidáti na transplantaci jater (do 25 SRL) budou osloveni za účelem zvážení a informovaného souhlasu se studiem. Formulář souhlasu bude obsahovat diskusi o rizicích/přínosech jejich současné terapie (SRL) a plánované minimalizaci/vysazení. Konkrétně se jedná o rizika minimalizace/stažení (tj. rozvoj akutní nebo chronické rejekce, aloimunní hepatitidy během kterékoli části studie), i když je to nepravděpodobné, bude hlavním důrazem procesu souhlasu. Formulář souhlasu bude také obsahovat přísný požadavek na pacienty, aby se řídili všemi pokyny od PI, pokud jde o pečlivé laboratorní sledování během studie, aby diagnostikovali jakoukoli epizodu odmítnutí nebo obav co nejdříve, aby byli schopni vhodně reagovat. . Všechny postupy studie budou s pacientem prodiskutovány při návštěvách kliniky. Budou informováni, že účast ani odmítnutí neovlivní jejich klinickou péči. Veškeré laboratorní testy nebo náklady související s péčí o ně ve studii, s výjimkou položek nestandardní péče (tj. jaterní biopsie, krevní testy), bude odpovědností pacienta a/nebo jeho pojišťovny. Poté budou položeny otázky k ověření, že porozuměli, a poté podepíší formulář souhlasu dokumentující jejich souhlas s účastí. Bude jim předána podepsaná kopie formuláře souhlasu. Účast je zcela dobrovolná a mohou kdykoli ukončit účast ve studii, aniž by to ovlivnilo jejich péči nebo účast v jakékoli jiné studii. Nebude poskytnuta žádná finanční náhrada.

Vyhodnocení screeningu při zařazení (viz obrázek protokolu studie) Po dlouhodobé (> 3 roky po LT, > 3 měsíce na monoterapii SRL) na monoterapii SRL budou přezkoumána kritéria pro zařazení/vyloučení a bude-li to vhodné, bude získán souhlas, jak je uvedeno výše. Pokud pacient souhlasí a podepíše souhlas, základní standardní péče screeningové laboratoře kompletní krevní obraz, komplexní metabolický panel, sirolimus (CBC, CMP, SRL minimální hladina, lipidový profil nalačno, hemoglobin A1C [HbA1C], poměr protein/kreatinin v moči) a ne - standardní testy biomarkerů péče (imunofenotypizace krve, proteogenomika) a jaterní biopsie (histologie a imunohistochemie štěpu) budou prováděny podle protokolu. Kromě toho bude jaterní biopsie použita ke stanovení stability funkce štěpu (tj. žádné známky rejekce nebo imunitně zprostředkované hepatitidy) před zvažováním minimalizace/vysazení. Minimalizace/stažení SRL bude provedeno pouze v případě, že klinicky, biochemicky a histologicky [biopsií; patologie transplantace jater číst (Yang, Rao)] stabilní. Během celé studie budou jaterní testy monitorovány každé 2 týdny (měsíčně je standardní péče, takže průběžné nestandardní dvoutýdenní krevní testy budou hrazeny z prostředků studie). Pacientům vstupujícím do minimalizační/abstinenční fáze bude snížena celková dávka o 50 % jejich výchozí dávky každý měsíc, dokud pacienti nebudou na dávce 0,5 mg SRL denně. V tomto okamžiku začne dávkování každý druhý den x 1 měsíc. Pokud nejsou žádné abnormality LFT, dávkování 2x týdně x 1 měsíc, pak dávkování 1x týdně x 1 měsíc. Před úplným vysazením budou provedeny opakované klinické (výše uvedené screeningové laboratoře) a krevní biomarkerové testy (imunofenotypizace krve, proteogenomika). Jaterní biopsie nebude v tomto okamžiku provedena, pokud nebudou existovat biochemické známky poškození jater. Pokud je úplné vysazení považováno za bezpečné (žádné známky biochemických abnormalit), pacienti budou vysazeni úplně (tj. dávka SRL jednou týdně přerušena) a následuje léčba IS po dobu jednoho roku. V tomto časovém období budou jaterní testy monitorovány každé 2 týdny, jako obvykle, a opakují se klinické (výše uvedené screeningové laboratoře), jaterní biopsie a krevní (krevní imunofenotypizace, proteogenomika) testy provedené na konci tohoto roku nebo v případě jakýchkoli obav. odmítnutí.

Vzorky krve a tkání Laboratoře standardní péče (CBC, CMP) budou prováděny každý měsíc u všech pacientů a pouze LFT prováděné v mezidobí 2 týdnů mezi každým měsícem (nestandardní péče; hrazeno z prostředků studie) až do úplného zrušení . 3 zelené horní 5 ml a 3 červené horní 5 ml zkumavky krve pro biomarkerové testy budou odebrány všem pacientům před zařazením do studie, před úplným vysazením a jeden rok po vysazení nebo v době podezření na odmítnutí. Jaterní biopsie (jedna 3 cm biopsie – 2 cm pro histologii a 1 cm pro genomické testy) bude provedena na začátku (před minimalizací) a 1 rok po vysazení. Při každém provedení jaterní biopsie bude získán samostatný klinický informovaný souhlas. Pokud u pacienta dojde ke zvýšení jaterních transamináz vyžadujících jaterní biopsii v jakékoli fázi protokolu studie, bude od pacienta v době biopsie požadována krev (vše pro testy imunitního monitorování (IM)). Pokud dojde k odmítnutí, pacient bude ve studii sledován až do dokončení, ale nebude dále vyjmut ze SRL nebo bude mít na konci studie jaterní biopsii.

Sledování Laboratorní sledování je popsáno výše – každé 2 týdny během studie až do úplného vysazení. Jakékoli biochemické (nebo klinické) příznaky nebo významné abnormality jaterních testů budou okamžitě řešeny buď jaterní biopsií, nebo pauzou ve vysazení IS podle uvážení zkoušejícího. Všichni pacienti budou na klinice sledováni každé 3 měsíce, aby se vyhodnotily jakékoli nové známky nebo symptomy nebo vymizení vedlejších účinků léku v minimalizačním nebo vysazovacím rameni. Dotazníky kvality života; Nástroj kvality života po transplantaci jater (pLTQ) a profil Promis-29 v1.0 budou podávány na začátku studie a po úspěšném vs. neúspěšném vysazení (konec studie)

Měření výsledku Primárním výsledkem bude podíl pacientů bez terapie SRL s normální biochemií jater a histologií štěpu po 12 měsících (tj. tolerantní). Incidence dysfunkce štěpu (akutní rejekce, imunitně zprostředkovaná nebo autoimunitní hepatitida, chronická rejekce) nebo netolerance bude tedy hodnocena v této skupině SRL a porovnána s historickou skupinou CNI (20 % tolerantní; 80 % selhání) jako primární cílový bod. Tato míra bude složena z kumulativního počtu biopsií prokázaných dysfunkcí štěpu vyžadujících konverzi zpět na SRL nebo další terapii IS nebo přerušení minimalizace/vytažení, ke kterým dojde v průběhu studie. Hlavními sekundárními porovnávanými měřítky bude prediktivní kapacita testů biomarkerů krve a štěpu (imunofenotypizace, genomická/proteomika) před a po minimalizaci/vysazení ve skupinách úspěšných vs. neúspěšných. Budou porovnány sekundární klinické výsledky: počet infekčních komplikací, komplikace jaterní biopsie, kardiovaskulární výsledky (tj. krevní tlak, kontrola diabetu, hladiny lipidů), renální funkce, hematopoetické parametry, gastrointestinální účinky nebo jiné vedlejší účinky SRL, které se mohou nebo nemusí zlepšit nebo vyvinout s minimalizací/vysazením. To vše bude dokumentováno databází studie během návštěv pacientů, elektronickými tabulkami a/nebo telefonickou komunikací. Nakonec bude na konci studie analyzována kvalita života (nástroj kvality života po transplantaci jater (pLTQ) a profil Promis-29 v1.0), aby se určil účinek minimalizace/vysazení IS na další zdravotní přínosy.