SRL (Sirolimus) Intrekking (SRL)

Overzicht van de studie De voorgestelde studie is een prospectieve studie van gecontroleerde SRL-monotherapie-minimalisatie en terugtrekking bij maximaal 25 stabiele niet-immune niet-viremische LT-ontvangers. Gezien de berekeningen van de steekproefomvang (zie Statistische sectie), zijn we van plan om maximaal 25 SRL-monotherapiepatiënten in te schrijven voor deze studie (Figuur 1). Alle patiënten zullen toestemming krijgen om laboratoriumonderzoek te ondergaan, evenals een leverbiopsie en bloedonderzoek. Als de patiënt voldoet aan de criteria voor inclusie/exclusie (I/E) (zie hieronder), wordt de SRL gedurende 6 maanden geminimaliseerd totdat eenmaal per week een dosering is bereikt. Herhaalde klinische en immunologische bloedtesten zoals hierboven zullen worden uitgevoerd, en als er geen biochemische tekenen van afstoting zijn, zal SRL 12 maanden later worden stopgezet met bloedtesten en leverbiopsie voor vergelijkbare biochemische, histologische en immunologische maatregelen. Bij elke zorg voor afstoting zal een leverbiopsie en assays voor gelijkwaardige biochemische, histologische en immunologische maatregelen worden uitgevoerd en als afstoting wordt gediagnosticeerd op biopsie, zal een tweede poging tot afstoting niet worden uitgevoerd. Patiënten zullen standaard worden gecontroleerd met kliniekbezoeken om de 6 maanden en laboratoriumtests om de 2 weken. De totale duur van de studie zal 18 maanden zijn: 6 maanden minimalisatiefase en 1 jaar follow-up na succesvolle/mislukte opname. De primaire uitkomstmaat is het percentage tolerante patiënten zonder SRL-therapie met normale leverbiochemie en transplantaathistologie na 18 maanden. Secundaire uitkomsten omvatten de incidentie, ernst en reversibiliteit van afstoting, overleving van patiënt/transplantaat, resolutie van SRL en andere niet-specifieke IS-effecten, en de beoordeling van klinische/immunologische biomarkers van tolerantie. Alle continue/categorische klinische variabelen zullen worden vergeleken met de juiste statistische analyses. Het doel is dat de primaire en secundaire doelstellingen waardevolle voorlopige gegevens opleveren om de mechanismen van mTOR-I-immunoregulatie verder op te helderen en voor het bepalen van het aanvankelijke klinische succes/haalbaarheid van de mTOR-I-benadering (vs. historisch 20% CNI-ontwenningssucces gezien in onderzoeken van het Immune Tolerance Network [ITN] en andere groepen). Dit is allemaal bedoeld als leidraad voor een indiening bij het Immune Tolerance Network voor grotere, meer adequaat aangedreven prospectieve onderzoeken waarin SRL versus CNI-intrekking en bijbehorende biomarker-voorspellers van tolerantie worden vergeleken. Als deze pilotstudie er niet in slaagt een verband aan te tonen tussen onze biomarkers en het slagen/mislukken van SRL-ontwenning, of wordt geassocieerd met een onaanvaardbaar laag (bijv. <20%) operationele tolerantie, dan zou dit de noodzaak van zulke grote, dure proeven vermijden en de voortdurende ontwikkeling van alternatieve benaderingen van tolerantie ondersteunen.

Toestemming en initiële fase van inschrijving (zie figuur Studieprotocol - bijlage A) Deze levertransplantatiekandidaten (tot 25 SRL) zullen worden benaderd voor overweging en geïnformeerde toestemming voor de studie. Het toestemmingsformulier bevat een bespreking van de risico's/voordelen van hun huidige therapie (SRL) en de geplande minimalisatie/intrekking. Met name de risico's van minimalisering/intrekking (d.w.z. ontwikkeling van acute of chronische afstoting, allo-immune hepatitis tijdens enig deel van het onderzoek), hoewel onwaarschijnlijk, zal een belangrijk aandachtspunt zijn in het toestemmingsproces. Het toestemmingsformulier zal ook de strikte vereiste voor patiënten bevatten om alle instructies van de PI op te volgen met betrekking tot de nauwgezette laboratoriumopvolging die tijdens het onderzoek plaatsvindt, om elke episode van afwijzing of bezorgdheid zo vroeg mogelijk te diagnosticeren om adequaat te kunnen reageren . Alle studieprocedures zullen tijdens bezoeken aan de kliniek met de patiënt worden besproken. Ze zullen worden geïnformeerd dat noch deelname noch weigering hun klinische zorg zal beïnvloeden. Alle laboratoriumtests of kosten die verband houden met hun zorg in het onderzoek, met uitzondering van niet-standaard zorgitems (d.w.z. leverbiopten, bloedtesten) vallen onder de verantwoordelijkheid van de patiënt en/of zijn/haar verzekeringsmaatschappij. Ze zullen achteraf vragen worden gesteld om hun begrip te verifiëren en vervolgens het toestemmingsformulier ondertekenen dat hun instemming met deelname documenteert. Zij krijgen een ondertekend exemplaar van het toestemmingsformulier. Deelname is volledig vrijwillig en zij kunnen deelname aan het onderzoek op elk moment stopzetten zonder dat dit gevolgen heeft voor hun zorg of deelname aan enig ander onderzoek. Er wordt geen financiële vergoeding gegeven.

Screeningsevaluatie bij inschrijving (zie figuur Onderzoeksprotocol) Na langdurige (> 3 jaar post-LT, > 3 maanden op SRL-monotherapie) op SRL-monotherapie, zullen de opname-/uitsluitingscriteria worden herzien en, indien van toepassing, zal toestemming zoals hierboven worden verkregen. Als de patiënt ermee instemt en toestemming ondertekent, kunnen screeningslaboratoria volgens de basislijn van de zorg de bloedtelling voltooien, een uitgebreid metabool panel, sirolimus (CBC, CMP, SRL dalspiegel, nuchtere lipidenprofiel, hemoglobine A1C [HbA1C], eiwit/creatinine-ratio in urine) en niet -standaard biomarker assays (bloed immunofenotypering, proteogenomics) en leverbiopsie (histologie en transplantaat immunohistochemie) zullen worden uitgevoerd zoals voorgeschreven door het protocol. Bovendien zal de leverbiopsie worden gebruikt om de stabiliteit van de transplantaatfunctie te bepalen (d.w.z. geen bewijs van afstoting of immuungemedieerde hepatitis) voordat minimalisatie/ontwenning wordt overwogen. SRL-minimalisatie/-intrekking zal alleen worden uitgevoerd indien klinisch, biochemisch en histologisch [door biopsie; levertransplantatie pathologie lezen (Yang, Rao)] stabiel. Gedurende de hele studie zullen de leverfunctietesten om de 2 weken worden gecontroleerd (maandelijks is de standaardzorg, dus de tussentijdse niet-standaardzorg 2-weekse bloedtesten zullen door de studiefondsen worden gedekt). Patiënten die de minimaliserings-/ontwenningsfase ingaan, zullen elke maand worden verlaagd met een totale dosis van 50% van hun basisdosis totdat patiënten dagelijks 0,5 mg SRL gebruiken. Op dit moment begint de dosering om de andere dag x 1 maand. Indien geen LFT afwijkingen tweemaal per week dosering x 1 maand, daarna eenmaal per week dosering x 1 maand. Voordat de behandeling volledig wordt stopgezet, zullen herhaalde klinische (screeningslaboratoria hierboven) en bloedbiomarkertesten (bloedimmunofenotypering, proteogenomica) worden uitgevoerd. Leverbiopsie zal op dit moment niet worden uitgevoerd, tenzij er biochemische tekenen zijn van leverbeschadiging. Als volledige stopzetting veilig wordt geacht (geen bewijs van biochemische afwijkingen), zullen patiënten volledig worden teruggetrokken (d.w.z. de SRL-dosis van eenmaal per week stopgezet) en IS-therapie gedurende één jaar volgen. Gedurende deze periode zullen de leverfunctietesten zoals gebruikelijk om de 2 weken worden gecontroleerd en zullen eind dit jaar klinische (screeninglabs hierboven), leverbiopsie en bloedonderzoek (bloedimmunofenotypering, proteogenomica) worden uitgevoerd of bij elke zorg voor afwijzing.

Bloed- en weefselmonsters Standaardzorglaboratoria (CBC, CMP) zullen elke maand worden uitgevoerd bij alle patiënten, en alleen LFT's worden uitgevoerd in de tussentijd van 2 weken tussen elke maand (niet-standaardzorg; gedekt door de studiefondsen) tot volledige terugtrekking . 3 groene buisjes van 5 ml en 3 rode buisjes van 5 ml bloed voor biomarkerassays zullen bij alle patiënten worden afgenomen voorafgaand aan de studie-inschrijving, voorafgaand aan volledige stopzetting en één jaar na stopzetting of op het moment van vermoedelijke afwijzing. Leverbiopsie (één biopsie van 3 cm - 2 cm voor histologie en 1 cm voor genomische assays) zal worden uitgevoerd bij baseline (pre-minimalisatie) en 1 jaar na stopzetting. Elke keer dat een leverbiopsie wordt uitgevoerd, zal een afzonderlijke klinische geïnformeerde toestemming worden verkregen. Als de patiënt een verhoging van de levertransaminasen ontwikkelt die een leverbiopsie vereisen in enig stadium van het onderzoeksprotocol, zal bloed (allemaal voor immuunmonitoring (IM) testen) van de patiënt worden gevraagd op het moment van de biopsie. Als er afstoting optreedt, wordt de patiënt in het onderzoek gevolgd totdat het is voltooid, maar wordt aan het einde van het onderzoek niet verder teruggetrokken uit de SRL of wordt er een leverbiopsie uitgevoerd

Follow-up De follow-up in het laboratorium is hierboven beschreven - elke 2 weken gedurende de proef tot volledige stopzetting. Alle biochemische (of klinische) tekenen of significante leverfunctietestafwijkingen zullen onmiddellijk worden behandeld, hetzij door middel van een leverbiopsie, hetzij door een pauze in de IS-terugtrekking, naar goeddunken van de onderzoeker. Alle patiënten zullen elke 3 maanden in de kliniek worden gezien om te beoordelen op nieuwe tekenen of symptomen of het verdwijnen van bijwerkingen van geneesmiddelen in de minimalisatie- of ontwenningsarm. Vragenlijsten over kwaliteit van leven; Post Liver Transplant Quality of Life Instrument (pLTQ) en het Promis-29-profiel v1.0 zullen worden toegediend aan het begin van de studie en na succesvolle of niet-geslaagde stopzetting (einde van de studie)

Uitkomstmaten Het primaire eindpunt is het percentage patiënten zonder SRL-therapie met normale leverbiochemie en transplantaathistologie na 12 maanden (d.w.z. verdraagzaam). De incidentie van transplantaatdisfunctie (acute afstoting, immuungemedieerde of auto-immuunhepatitis, chronische afstoting) of niet-tolerantie zal worden beoordeeld in deze SRL-ontwenningsgroep en vergeleken met de historische CNI-groep (20% tolerant; 80% falen) als de primair eindpunt. Dit percentage zal een samenstelling zijn van het cumulatieve aantal door biopsie bewezen transplantaatdisfuncties die tijdens de loop van het onderzoek moeten worden teruggeschakeld naar SRL of aanvullende IS-therapie of stopzetting van minimalisatie/stopzetting. De belangrijkste vergeleken secundaire maatregelen zijn het voorspellend vermogen van de bloed- en transplantaat-biomarkertesten (immunofenotypering, genomisch/proteomisch onderzoek) voor en na minimalisering/terugtrekking in de groepen succes vs. falen. Klinische secundaire uitkomsten zullen worden vergeleken: het aantal infectieuze complicaties, leverbiopsiecomplicaties, cardiovasculaire uitkomsten (d.w.z. bloeddruk, diabetesregulatie, lipideniveaus), nierfunctie, hematopoietische parameters, gastro-intestinale effecten of andere bijwerkingen van SRL die al dan niet verbeteren of zich ontwikkelen met minimalisering/ontwenning. Deze zullen allemaal worden gedocumenteerd door een onderzoeksdatabase tijdens patiëntbezoeken, elektronische grafieken en/of telefonische communicatie. Ten slotte zal de kwaliteit van leven (Post Liver Transplant Quality of Life Instrument (pLTQ) en het Promis-29-profiel v1.0) aan het einde van de studie worden geanalyseerd om het effect van IS-minimalisering/-intrekking op andere gezondheidsvoordelen te bepalen.