SRL (Sirolimus) Tilbagetrækning (SRL)

Undersøgelsesoversigt Den foreslåede undersøgelse er et prospektivt forsøg med kontrolleret SRL-monoterapiminimering og seponering hos op til 25 stabile ikke-immune ikke-viremiske LT-modtagere. I betragtning af prøvestørrelsesberegningerne (se statistisk afsnit) planlægger vi at tilmelde op til 25 SRL-monoterapipatienter til denne undersøgelse (figur 1). Alle patienter vil få samtykke til at gennemgå laboratorieevaluering samt en indskrivningsleverbiopsi og blodprøver. Hvis patienten opfylder inklusions-/eksklusionskriterier (I/E) (se nedenfor), vil SRL blive minimeret over 6 måneder, indtil dosering én gang om ugen er opnået. Gentagne kliniske og immunologiske blodprøver som ovenfor vil blive udført, og hvis der ikke er nogen biokemiske tegn på afstødning, vil SRL blive afbrudt med blodprøver og leverbiopsi 12 måneder senere for lignende biokemiske, histologiske og immunologiske foranstaltninger. Ved enhver bekymring for afstødning vil der blive udført leverbiopsi og assays for tilsvarende biokemiske, histologiske og immunologiske foranstaltninger, og hvis afstødning diagnosticeres på biopsi, vil et andet forsøg på tilbagetrækning ikke blive udført. Patienterne vil blive overvåget som standardbehandling med klinikbesøg hver 6. måned og laboratorieundersøgelser hver 2. uge. Den samlede undersøgelseslængde vil være 18 måneder: 6 måneders minimeringsfase og 1 års opfølgning efter tilbagetrækning succes/fiasko. Det primære resultat vil være andelen af ​​tolerante patienter uden SRL-behandling med normal leverbiokemi og grafthistologi efter 18 måneder. Sekundære resultater vil omfatte forekomsten, sværhedsgraden og reversibiliteten af ​​afstødning, patient/transplantatoverlevelse, opløsning af SRL og andre ikke-specifikke IS-effekter og vurdering af kliniske/immunologiske biomarkører for tolerance. Alle kontinuerlige/kategoriske kliniske variabler vil blive sammenlignet med de relevante statistiske analyser. Målet er, at de primære og sekundære mål vil give værdifulde foreløbige data til yderligere at belyse mekanismerne for mTOR-I immunregulering og for at bestemme den indledende kliniske succes/gennemførlighed af mTOR-I tilgang (vs. historisk 20 % CNI-tilbagetrækningssucces set i undersøgelser fra Immune Tolerance Network [ITN] og andre grupper). Dette er alt sammen for at vejlede en indsendelse til immuntolerancenetværket for større, mere tilstrækkeligt drevne prospektive forsøg, der sammenligner SRL vs. CNI-tilbagetrækning og ledsagende biomarkørprædiktorer for tolerance. Hvis denne pilotundersøgelse ikke viser en sammenhæng mellem vores biomarkører og succes/fiasko ved tilbagetrækning af SRL, eller er forbundet med et uacceptabelt lavpunkt (f.eks. <20 %) sats for operationel tolerance, så ville dette undgå behovet for så store, dyre forsøg og understøtte den fortsatte udvikling af alternative tilgange til tolerance.

Samtykke og indledende fase af tilmelding (se undersøgelsesprotokol-figur-appendiks A) Disse levertransplantationskandidater (op til 25 SRL) vil blive kontaktet til overvejelse og informeret samtykke i undersøgelsen. Samtykkeformularen vil omfatte diskussion af risici/fordele ved deres nuværende behandling (SRL) og den planlagte minimering/seponering. Specifikt risikoen for minimering/tilbagetrækning (dvs. at udvikle akut eller kronisk afstødning, alloimmun hepatitis under en hvilken som helst del af undersøgelsen), selvom det er usandsynligt, vil det være en væsentlig vægt i samtykkeprocessen. Samtykkeformularen vil også indeholde det strenge krav om, at patienter skal følge alle instruktioner fra PI med hensyn til den tætte laboratorieopfølgning, der finder sted under hele forsøget, for at diagnosticere enhver episode med afvisning eller bekymring så tidligt som muligt for at kunne reagere korrekt. . Alle undersøgelsesprocedurerne vil blive diskuteret med patienten under klinikbesøg. De vil blive informeret om, at hverken deltagelse eller afslag vil påvirke deres kliniske behandling. Alle laboratorietests eller omkostninger relateret til deres pleje i undersøgelsen, med undtagelse af ikke-standard plejeartikler (dvs. leverbiopsier, blodanalyser), vil være patientens og/eller hans/hendes forsikringsselskabs ansvar. De vil efterfølgende blive stillet spørgsmål for at bekræfte forståelsen og derefter underskrive samtykkeerklæringen, der dokumenterer deres samtykke til at deltage. En underskrevet kopi af samtykkeerklæringen vil blive givet til dem. Deltagelse er helt frivillig, og de kan afbryde deltagelse i undersøgelsen til enhver tid uden at påvirke deres omsorg eller deltagelse i nogen anden undersøgelse. Der vil ikke blive givet økonomisk kompensation.

Screeningsevaluering ved indskrivning (se studieprotokolfigur) Efter langsigtet (> 3 år efter LT, > 3 måneder på SRL-monoterapi) på SRL-monoterapi, vil inklusions-/eksklusionskriterier blive gennemgået, og hvis det er relevant, vil samtykke som ovenfor opnås. Hvis patienten er indforstået og underskriver samtykke, skal baseline standard for pleje screening laboratorier fuldstændig blodtælling, omfattende metabolisk panel, sirolimus (CBC, CMP, SRL bundniveau, fastende lipidprofil, hæmoglobin A1C [HbA1C], urin protein/kreatinin ratio) og ikke -Standard-of-care biomarkøranalyser (blodimmunfænotypning, proteogenomik) og leverbiopsi (histologi og graftimmunhistokemi) vil blive udført som dikteret af protokollen. Derudover vil leverbiopsien blive brugt til at bestemme stabiliteten i graftfunktionen (dvs. ingen tegn på afstødning eller immunmedieret hepatitis), før man overvejer minimering/seponering. SRL-minimering/tilbagetrækning vil kun blive udført, hvis det er klinisk, biokemisk og histologisk [ved biopsi; levertransplantationspatologi læst (Yang, Rao)] stabil. Gennem hele undersøgelsen vil der blive monitoreret leverfunktionstest hver 2. uge (månedlig er standardbehandling, så de midlertidige non-standard of care 2 ugers blodprøver vil blive dækket af studiemidlerne). Patienter, der går ind i minimerings-/abstinensfaserne, vil blive reduceret med en samlet dosis på 50 % af deres basisdosis hver måned, indtil patienterne får 0,5 mg SRL dagligt. På dette tidspunkt vil doseringen hver anden dag begynde x 1 måned. Hvis ingen LFT abnormiteter, dosering to gange om ugen x 1 måned, derefter en gang om ugen dosering x 1 måned. Inden fuldstændig seponering vil der blive udført gentagne kliniske (screeninglaboratorier ovenfor) og blodbiomarkøranalyser (blodimmunfænotypning, proteogenomik). Leverbiopsi vil ikke blive udført på dette tidspunkt, medmindre der er biokemiske tegn på leverskade. Hvis fuldstændig abstinens anses for sikker (ingen tegn på biokemiske abnormiteter), vil patienterne blive trukket fuldstændigt tilbage (dvs. en gang om ugen SRL-dosis seponeres) og følges op af IS-behandling i et år. I denne periode vil leverfunktionstests blive overvåget hver anden uge, som sædvanligt, og gentagne kliniske (screeninglaboratorier ovenfor), leverbiopsi og blod (blodimmunfænotyping, proteogenomics) analyser udført i slutningen af ​​dette år eller ved enhver bekymring for afvisning.

Blod- og vævsprøver Standard for plejelaboratorier (CBC, CMP) vil blive udført hver måned på alle patienter, og kun LFT'er udført i de mellemliggende 2 uger mellem hver måned (ikke-standardbehandling; dækket af undersøgelsesmidlerne) indtil fuldstændig tilbagetrækning . 3 grønne top 5 mL og 3 røde top 5 mL rør med blod til biomarkøranalyser vil blive taget på alle patienter før studieindskrivning, før fuldstændig tilbagetrækning og et år efter tilbagetrækning eller på tidspunktet for mistanke om afvisning. Leverbiopsi (én 3 cm biopsi - 2 cm til histologi og 1 cm til genomiske assays) vil blive udført ved baseline (præ-minimering) og 1 år efter seponering. Der vil blive indhentet et særskilt klinisk informeret samtykke, hver gang der udføres en leverbiopsi. Hvis patienten udvikler forhøjede levertransaminaser, der kræver en leverbiopsi på et hvilket som helst stadium af undersøgelsesprotokollen, vil der blive anmodet patienten om blod (alle til immunmonitorering (IM) assays på tidspunktet for biopsien. Hvis afstødning forekommer, vil patienten blive fulgt i undersøgelsen indtil afslutning, men ikke blive trukket yderligere ud af SRL eller få en leverbiopsi ved afslutningen af ​​undersøgelsen

Opfølgning Laboratorieopfølgning er beskrevet ovenfor - hver 2. uge gennem hele forsøget indtil fuldstændig seponering. Eventuelle biokemiske (eller kliniske) tegn eller signifikante abnormiteter i leverfunktionsprøver vil blive behandlet med det samme enten ved leverbiopsi eller en pause i IS-abstinenser efter investigatorens skøn. Alle patienter vil blive tilset i klinikken hver 3. måned for at vurdere for eventuelle nye tegn eller symptomer eller opløsning af lægemiddelbivirkninger i minimerings- eller abstinensarmen. Spørgeskemaer om livskvalitet; Post-levertransplantation livskvalitetsinstrument (pLTQ) og Promis-29-profilen v1.0 vil blive administreret ved undersøgelsens begyndelse og efter vellykket versus mislykket tilbagetrækning (slut af undersøgelsen)

Resultatmål Det primære resultat vil være andelen af ​​patienter uden SRL-behandling med normal leverbiokemi og grafthistologi efter 12 måneder (dvs. tolerant). Således vil forekomsten af ​​graftdysfunktion (akut afstødning, immunmedieret eller autoimmun hepatitis, kronisk afstødning) eller ikke-tolerance blive vurderet i denne SRL-abstinensgruppe og sammenlignet med den historiske CNI-gruppe (20 % tolerant; 80 % svigt) som primært endepunkt. Denne hastighed vil være en sammensætning af det kumulative antal biopsi-beviste transplantatdysfunktioner, der kræver konvertering tilbage til SRL eller yderligere IS-behandling eller afbrydelse af minimering/seponering, som forekommer i løbet af undersøgelsen. Større sekundære mål sammenlignet vil være den forudsigelige kapacitet af blod- og transplantatbiomarkør-assays (immunfænotypning, genomisk/proteomik) før og efter minimering/tilbagetrækning i succes vs. fiasko grupper. Kliniske sekundære udfald vil blive sammenlignet: antallet af infektiøse komplikationer, leverbiopsikomplikationer, kardiovaskulære udfald (dvs. blodtryk, diabeteskontrol, lipidniveauer), nyrefunktion, hæmatopoietiske parametre, gastrointestinale virkninger eller andre bivirkninger af SRL, som muligvis forbedres eller udvikler sig med minimering/abstinenser. Disse vil alle blive dokumenteret af en undersøgelsesdatabase under patientbesøg, elektroniske diagrammer og/eller telefonisk kommunikation. Endelig vil livskvalitet (Post Liver Transplant Quality of Life Instrument (pLTQ) og Promis-29-profilen v1.0) blive analyseret i slutningen af ​​studiet for at bestemme effekten af ​​IS-minimering/-tilbagetrækning på andre sundhedsmæssige fordele.