SRL (Sirolimus) Widerruf (SRL)

Studienübersicht Bei der vorgeschlagenen Studie handelt es sich um eine prospektive Studie zur kontrollierten Minimierung und zum Entzug einer SRL-Monotherapie bei bis zu 25 stabilen, nicht immunisierten, nicht virämischen LT-Empfängern. Angesichts der Stichprobengrößenberechnungen (siehe Abschnitt „Statistik“) planen wir, bis zu 25 Patienten mit SRL-Monotherapie in diese Studie aufzunehmen (Abbildung 1). Alle Patienten werden einer Laboruntersuchung sowie einer Aufnahme-Leberbiopsie und Blutuntersuchungen zustimmen. Wenn der Patient die Einschluss-/Ausschlusskriterien (I/E) erfüllt (siehe unten), wird die SRL über einen Zeitraum von 6 Monaten minimiert, bis eine einmal wöchentliche Dosierung erreicht ist. Es werden wiederholte klinische und immunologische Bluttests wie oben durchgeführt. Wenn keine biochemischen Anzeichen einer Abstoßung vorliegen, wird die Behandlung mit der SRL 12 Monate später mit Bluttests und einer Leberbiopsie für ähnliche biochemische, histologische und immunologische Maßnahmen abgebrochen. Bei Bedenken hinsichtlich einer Abstoßung werden eine Leberbiopsie und Tests auf gleichwertige biochemische, histologische und immunologische Maßnahmen durchgeführt. Wenn bei der Biopsie eine Abstoßung diagnostiziert wird, wird kein zweiter Entzugsversuch durchgeführt. Die Patienten werden standardmäßig mit Klinikbesuchen alle 6 Monate und Labortests alle 2 Wochen überwacht. Die gesamte Studiendauer beträgt 18 Monate: 6 Monate Minimierungsphase und 1 Jahr Nachbeobachtung nach Erfolg/Misserfolg des Entzugs. Das primäre Ergebnis wird der Anteil toleranter Patienten ohne SRL-Therapie mit normaler Leberbiochemie und Transplantathistologie nach 18 Monaten sein. Zu den sekundären Ergebnissen gehören die Inzidenz, der Schweregrad und die Reversibilität der Abstoßung, das Patienten-/Transplantatüberleben, die Auflösung von SRL und anderen unspezifischen IS-Effekten sowie die Bewertung klinischer/immunologischer Biomarker der Toleranz. Alle kontinuierlichen/kategorialen klinischen Variablen werden mit den entsprechenden statistischen Analysen verglichen. Das Ziel besteht darin, dass die primären und sekundären Ziele wertvolle vorläufige Daten liefern, um die Mechanismen der mTOR-I-Immunregulation weiter aufzuklären und den anfänglichen klinischen Erfolg/die Durchführbarkeit zu bestimmen mTOR-I-Ansatz (vs. historischer 20-prozentiger CNI-Entzugserfolg, der in Studien des Immune Tolerance Network [ITN] und anderer Gruppen beobachtet wurde). Dies alles dient als Leitfaden für eine Einreichung beim Immune Tolerance Network für größere, besser aussagekräftige prospektive Studien zum Vergleich von SRL- und CNI-Entzug und begleitenden Biomarker-Prädiktoren für die Toleranz. Wenn diese Pilotstudie keinen Zusammenhang zwischen unseren Biomarkern und dem Erfolg/Misserfolg des SRL-Entzugs zeigt oder mit einem inakzeptablen Tiefpunkt (z. B. Wenn die Betriebstoleranzrate <20 % beträgt, würde dies die Notwendigkeit solcher großen, teuren Versuche vermeiden und die weitere Entwicklung alternativer Toleranzansätze unterstützen.

Einwilligung und erste Phase der Einschreibung (siehe Abbildung des Studienprotokolls – Anhang A) Diese Lebertransplantationskandidaten (bis zu 25 SRL) werden zur Prüfung und Einverständniserklärung in die Studie kontaktiert. Das Einverständnisformular umfasst eine Erörterung der Risiken/Vorteile ihrer aktuellen Therapie (SRL) und der geplanten Minimierung/Entzug. Insbesondere die Risiken einer Minimierung/Entzug (d. h. Entwicklung einer akuten oder chronischen Abstoßung oder einer alloimmunen Hepatitis während eines Teils der Studie), auch wenn dies unwahrscheinlich ist, wird ein Hauptschwerpunkt des Einwilligungsverfahrens sein. Das Einverständnisformular wird auch die strikte Anforderung enthalten, dass die Patienten alle Anweisungen des PI im Hinblick auf die engmaschige Laborüberwachung während der gesamten Studie befolgen müssen, um etwaige Abstoßungs- oder Bedenkenepisoden so früh wie möglich zu diagnostizieren und angemessen reagieren zu können . Alle Studienabläufe werden bei Klinikbesuchen mit dem Patienten besprochen. Sie werden darüber informiert, dass weder eine Teilnahme noch eine Ablehnung Auswirkungen auf ihre klinische Versorgung hat. Alle Labortests oder Kosten im Zusammenhang mit ihrer Pflege in der Studie, mit Ausnahme von nicht standardmäßigen Pflegeartikeln (d. h. Leberbiopsien, Blutuntersuchungen) liegen in der Verantwortung des Patienten und/oder seiner Versicherungsgesellschaft. Anschließend werden ihnen Fragen gestellt, um das Verständnis zu überprüfen und dann die Einverständniserklärung zu unterzeichnen, die ihr Einverständnis zur Teilnahme dokumentiert. Ihnen wird eine unterschriebene Kopie der Einverständniserklärung ausgehändigt. Die Teilnahme ist völlig freiwillig und sie können die Teilnahme an der Studie jederzeit abbrechen, ohne dass dies Auswirkungen auf ihre Betreuung oder Teilnahme an einer anderen Studie hat. Eine finanzielle Entschädigung wird nicht gewährt.

Screening-Bewertung bei der Einschreibung (siehe Abbildung des Studienprotokolls) Nach einer Langzeitbehandlung (> 3 Jahre nach LT, > 3 Monate mit SRL-Monotherapie) unter SRL-Monotherapie werden die Einschluss-/Ausschlusskriterien überprüft und gegebenenfalls die oben genannte Einwilligung eingeholt. Wenn der Patient zustimmt und seine Einwilligung unterschreibt, werden in Laboratorien für das Basis-Standard-Screening ein komplettes Blutbild, ein umfassendes Stoffwechsel-Panel, Sirolimus (CBC, CMP, SRL-Talspiegel, Nüchtern-Lipidprofil, Hämoglobin A1C [HbA1C], Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin) und nicht durchgeführt - Standardmäßige Biomarkertests (Blutimmunphänotypisierung, Proteogenomik) und Leberbiopsie (Histologie und Transplantatimmunhistochemie) werden gemäß den Vorgaben des Protokolls durchgeführt. Darüber hinaus wird die Leberbiopsie verwendet, um die Stabilität der Transplantatfunktion (d. h. keine Anzeichen einer Abstoßung oder einer immunvermittelten Hepatitis), bevor eine Minimierung/ein Entzug in Betracht gezogen wird. Eine SRL-Minimierung/-Entzug wird nur durchgeführt, wenn klinisch, biochemisch und histologisch [durch Biopsie; Lebertransplantationspathologie lesen (Yang, Rao)] stabil. Während der gesamten Studie werden alle zwei Wochen Leberfunktionstests überwacht (monatlich ist die Standardbehandlung, daher werden die zwischenzeitlichen, nicht standardmäßigen Bluttests über zwei Wochen aus den Studienmitteln finanziert). Patienten, die in die Minimierungs-/Entzugsphase eintreten, werden jeden Monat um eine Gesamtdosis von 50 % ihrer Grunddosis reduziert, bis die Patienten täglich 0,5 mg SRL erhalten. Ab diesem Zeitpunkt beginnt die Dosierung jeden zweiten Tag x 1 Monat. Wenn keine LFT-Anomalien vorliegen, zweimal wöchentliche Dosierung x 1 Monat, dann einmal wöchentliche Dosierung x 1 Monat. Vor dem vollständigen Absetzen werden wiederholte klinische (Screening-Labore oben) und Blutbiomarkertests (Blutimmunphänotypisierung, Proteogenomik) durchgeführt. Eine Leberbiopsie wird zu diesem Zeitpunkt nicht durchgeführt, es sei denn, es liegen biochemische Anzeichen einer Leberschädigung vor. Wenn ein vollständiger Entzug als sicher erachtet wird (keine Hinweise auf biochemische Anomalien), werden die Patienten vollständig entzogen (d. h. die einmal pro Woche verabreichte SRL-Dosis wird abgesetzt) ​​und die IS-Therapie ein Jahr lang fortgesetzt. In diesem Zeitraum werden die Leberfunktionstests wie üblich alle zwei Wochen überwacht und am Ende dieses Jahres oder bei Bedarf wiederholte klinische Tests (Screening-Labore oben), Leberbiopsie und Bluttests (Blutimmunphänotypisierung, Proteogenomik) durchgeführt Ablehnung.

Blut- und Gewebeproben Standard-Pflegelabore (CBC, CMP) werden jeden Monat bei allen Patienten durchgeführt, und nur LFTs werden in den zwei Wochen zwischen jedem Monat durchgeführt (keine Standard-Pflege; abgedeckt durch die Studienmittel) bis zum vollständigen Entzug . Allen Patienten werden vor der Aufnahme in die Studie, vor dem vollständigen Entzug und ein Jahr nach dem Entzug oder zum Zeitpunkt der vermuteten Abstoßung 3 5-ml-Röhrchen mit grünem Deckel und 3 5-ml-Röhrchen mit rotem Deckel für Biomarkertests entnommen. Eine Leberbiopsie (eine 3-cm-Biopsie – 2 cm für die Histologie und 1 cm für Genomtests) wird zu Studienbeginn (vor der Minimierung) und 1 Jahr nach dem Entzug durchgeführt. Jedes Mal, wenn eine Leberbiopsie durchgeführt wird, wird eine separate klinische Einverständniserklärung eingeholt. Wenn der Patient zu irgendeinem Zeitpunkt des Studienprotokolls einen Anstieg der Lebertransaminasen entwickelt, der eine Leberbiopsie erfordert, wird zum Zeitpunkt der Biopsie Blut (alles für Immunüberwachungstests (IM)) vom Patienten angefordert. Wenn es zu einer Abstoßung kommt, wird der Patient in der Studie bis zum Abschluss beobachtet, jedoch nicht weiter aus der SRL zurückgezogen oder am Ende der Studie einer Leberbiopsie unterzogen

Nachuntersuchung Die Nachuntersuchung im Labor ist oben beschrieben – alle zwei Wochen während der gesamten Studie bis zum vollständigen Entzug. Bei allen biochemischen (oder klinischen) Anzeichen oder signifikanten Anomalien im Leberfunktionstest wird nach Ermessen des Prüfarztes sofort entweder durch eine Leberbiopsie oder eine Pause beim IS-Entzug reagiert. Alle Patienten werden alle drei Monate in der Klinik untersucht, um neue Anzeichen oder Symptome oder das Abklingen von Arzneimittelnebenwirkungen im Minimierungs- oder Entzugsarm festzustellen. Fragebögen zur Lebensqualität; Das Post Liver Transplant Quality of Life Instrument (pLTQ) und das Promis-29-Profil v1.0 werden zu Beginn der Studie und nach erfolgreichem bzw. erfolglosem Abbruch (Ende der Studie) verabreicht.

Ergebnismaße Das primäre Ergebnis wird der Anteil der Patienten ohne SRL-Therapie mit normaler Leberbiochemie und Transplantathistologie nach 12 Monaten sein (d. h. tolerant). Daher wird die Inzidenz einer Transplantatdysfunktion (akute Abstoßung, immunvermittelte oder autoimmune Hepatitis, chronische Abstoßung) oder Nichttoleranz in dieser SRL-Entzugsgruppe bewertet und mit der historischen CNI-Gruppe (20 % tolerant; 80 % Versagen) verglichen Primärer Endpunkt. Diese Rate setzt sich aus der kumulierten Anzahl der durch Biopsie nachgewiesenen Transplantatdysfunktionen zusammen, die eine Rückumstellung auf SRL oder eine zusätzliche IS-Therapie oder einen Abbruch der Minimierung/Entnahme erfordern und im Verlauf der Studie auftreten. Die wichtigsten verglichenen sekundären Maßnahmen werden die Vorhersagefähigkeit der Blut- und Transplantat-Biomarker-Assays (Immunphänotypisierung, Genomik/Proteomik) vor und nach Minimierung/Entzug in den Erfolgs- und Misserfolgsgruppen sein. Klinische sekundäre Ergebnisse werden verglichen: die Anzahl infektiöser Komplikationen, Komplikationen bei der Leberbiopsie, kardiovaskuläre Ergebnisse (d. h. Blutdruck, Diabeteskontrolle, Lipidspiegel), Nierenfunktion, hämatopoetische Parameter, gastrointestinale Auswirkungen oder andere Nebenwirkungen von SRL, die sich bei Minimierung/Entzug bessern oder entwickeln können oder auch nicht. Diese werden alle durch eine Studiendatenbank bei Patientenbesuchen, elektronischen Diagrammen und/oder per Telefonkommunikation dokumentiert. Schließlich wird die Lebensqualität (Post Liver Transplant Quality of Life Instrument (pLTQ) und das Promis-29-Profil v1.0) am Ende der Studie analysiert, um die Auswirkung der IS-Minimierung/des IS-Entzugs auf andere gesundheitliche Vorteile zu bestimmen.