SRL (Сиролимус) Отмена (SRL)

Обзор исследования Предлагаемое исследование представляет собой проспективное исследование по контролируемой минимизации и отмене монотерапии SRL у 25 стабильных неиммунных реципиентов ТП без виремии. Учитывая расчеты размера выборки (см. Статистический раздел), мы планируем включить в это исследование до 25 пациентов с монотерапией АС (рис. 1). Всем пациентам будет разрешено пройти лабораторное обследование, а также биопсию печени и анализы крови. Если пациент соответствует критериям включения/исключения (I/E) (см. ниже), SRL будет сведен к минимуму в течение 6 месяцев до тех пор, пока не будет достигнута дозировка один раз в неделю. Будут выполнены повторные клинические и иммунологические анализы крови, как указано выше, и, если нет биохимических признаков отторжения, прием SRL будет прекращен с анализами крови и биопсией печени через 12 месяцев для аналогичных биохимических, гистологических и иммунологических измерений. При любом подозрении на отторжение будет проведена биопсия печени и анализы на эквивалентные биохимические, гистологические и иммунологические измерения, и если отторжение будет диагностировано при биопсии, повторная попытка изъятия не будет выполнена. Пациенты будут находиться под наблюдением в качестве стандартного лечения с посещением клиники каждые 6 месяцев и лабораторными анализами каждые 2 недели. Общая продолжительность исследования составит 18 месяцев: 6 месяцев фазы минимизации и 1 год последующего наблюдения после успеха/неудачи отмены. Первичным результатом будет доля толерантных пациентов, не получающих терапию с помощью сирола, с нормальной биохимией печени и гистологией трансплантата через 18 месяцев. Вторичные исходы будут включать частоту, тяжесть и обратимость отторжения, выживаемость пациента/трансплантата, разрешение SRL и других неспецифических эффектов ИС, а также оценку клинических/иммунологических биомаркеров толерантности. Все непрерывные/категориальные клинические переменные будут сравниваться с соответствующими статистическими анализами. Цель состоит в том, чтобы первичные и вторичные цели предоставили ценные предварительные данные для дальнейшего выяснения механизмов иммунорегуляции mTOR-I и для определения начального клинического успеха/осуществимости лечения. Подход mTOR-I (по сравнению с исторический 20% успех отмены CNI, наблюдаемый в исследованиях Сети иммунологической толерантности [ITN] и других групп). Все это делается для того, чтобы направить заявку в сеть Immune Tolerance Network для более крупных, более адекватных проспективных испытаний, сравнивающих SRL и отмену CNI и сопутствующие биомаркеры-предикторы толерантности. Если это пилотное исследование не может показать корреляцию между нашими биомаркерами и успехом/неудачей отмены SRL или связано с неприемлемо низким уровнем (например, <20%), то это позволит избежать необходимости в таких крупных и дорогостоящих испытаниях и поддержит непрерывную разработку альтернативных подходов к переносимости.

Согласие и начальный этап включения (см. рисунок протокола исследования — Приложение A). Эти кандидаты на трансплантацию печени (до 25 SRL) будут рассмотрены для рассмотрения и получения информированного согласия на участие в исследовании. Форма согласия будет включать обсуждение рисков/преимуществ текущей терапии (SRL) и планируемой минимизации/отмены. В частности, риски минимизации/изъятия (т.е. развитие острого или хронического отторжения, аллоиммунного гепатита в течение любой части исследования), хотя это маловероятно, будет основным акцентом в процессе получения согласия. Форма согласия также будет включать в себя строгое требование к пациентам следовать всем инструкциям ИП в отношении тщательного лабораторного наблюдения, происходящего на протяжении всего исследования, чтобы как можно раньше диагностировать любой эпизод отторжения или беспокойства, чтобы иметь возможность адекватно реагировать. . Все процедуры исследования будут обсуждаться с пациентом во время визитов в клинику. Они будут проинформированы о том, что ни участие, ни отказ не повлияют на их клиническую помощь. Все лабораторные анализы или расходы, связанные с их обслуживанием в исследовании, за исключением нестандартных предметов ухода (т. биопсия печени, анализы крови), будет ответственностью пациента и/или его/ее страховой компании. После этого им будут заданы вопросы для проверки понимания, а затем они подпишут форму согласия, подтверждающую их согласие на участие. Им будет предоставлена ​​подписанная копия формы согласия. Участие является полностью добровольным, и они могут прекратить участие в исследовании в любое время, что не повлияет на их лечение или участие в любом другом исследовании. Финансовая компенсация не предоставляется.

Скрининговая оценка при включении в исследование (см. рисунок протокола исследования) После продолжительного (> 3 лет после ТП, > 3 месяцев монотерапии адреномиметиками) монотерапии аспиринами будут пересмотрены критерии включения/исключения и, при необходимости, будет получено согласие, как указано выше. Если пациент соглашается и подписывает свое согласие, лаборатория скрининга исходного уровня медицинской помощи проводит полный анализ крови, всестороннюю метаболическую панель, сиролимус (CBC, CMP, минимальный уровень SRL, профиль липидов натощак, гемоглобин A1C [HbA1C], соотношение белок/креатинин в моче) и не - стандартные анализы биомаркеров (иммунофенотипирование крови, протеогеномика) и биопсия печени (гистология и иммуногистохимия трансплантата) будут выполняться в соответствии с протоколом. Кроме того, биопсия печени будет использоваться для определения стабильности функции трансплантата (т.е. отсутствие признаков отторжения или иммуноопосредованного гепатита) перед рассмотрением возможности минимизации/отмены. Минимизация/отмена SRL будет выполняться только клинически, биохимически и гистологически [путем биопсии; патологии трансплантации печени читать (Ян, Рао)] стабильной. На протяжении всего исследования тесты функции печени будут контролироваться каждые 2 недели (ежемесячно является стандартным лечением, поэтому промежуточные нестандартные 2-недельные анализы крови будут покрываться за счет средств исследования). Пациентам, вступающим в фазу минимизации/отмены, общую дозу уменьшают на 50% от исходной дозы каждый месяц до тех пор, пока пациенты не перейдут на 0,5 мг SRL в день. В этот момент дозирование через день начнется x 1 месяц. Если нет нарушений LFT, дозировка дважды в неделю x 1 месяц, затем дозировка один раз в неделю x 1 месяц. Перед полным прекращением приема будут проведены повторные клинические анализы (скрининговые лабораторные исследования, указанные выше) и анализы биомаркеров крови (иммунофенотипирование крови, протеогеномика). Биопсия печени не будет выполняться на этом этапе, если нет биохимических признаков повреждения печени. Если полное прекращение приема считается безопасным (нет признаков биохимических нарушений), пациенты будут полностью прекращены (т. е. отменяется доза СРЛ один раз в неделю) и последует терапия ИС в течение одного года. В течение этого периода функциональные тесты печени будут контролироваться каждые 2 недели, как обычно, и повторные клинические (скрининговые лабораторные исследования), биопсия печени и анализы крови (иммунофенотипирование крови, протеогеномика) будут выполняться в конце этого года или по любому поводу. отказ.

Лаборатория образцов крови и тканей Стандартное лечение (CBC, CMP) будет проводиться каждый месяц для всех пациентов, и только LFT будут выполняться в промежутке между 2 неделями между каждым месяцем (нестандартное лечение; покрывается за счет средств исследования) до полной отмены . 3 зеленых пробирки объемом 5 мл и 3 красных 5 мл пробирки с кровью для анализа биомаркеров будут взяты у всех пациентов до включения в исследование, до полного выхода из исследования и через год после выхода или во время подозрения на отторжение. Биопсия печени (одна биопсия размером 3 см — 2 см для гистологии и 1 см для геномных анализов) будет выполняться на исходном уровне (до минимизации) и через 1 год после отмены. Отдельное клиническое информированное согласие будет получено каждый раз, когда выполняется биопсия печени. Если у пациента развивается повышение уровня трансаминаз печени, требующее биопсии печени на любом этапе протокола исследования, кровь (все для анализов иммунного мониторинга (ИМ)) будет запрошена у пациента во время биопсии. Если происходит отторжение, пациент будет находиться под наблюдением в исследовании до его завершения, но не будет в дальнейшем исключен из SRL или биопсии печени в конце исследования.

Последующее наблюдение Лабораторное наблюдение описано выше – каждые 2 недели на протяжении всего исследования до полной отмены. Любые биохимические (или клинические) признаки или значительные отклонения показателей функции печени будут немедленно приниматься либо путем биопсии печени, либо с паузой в отмене ИС по усмотрению исследователя. Всех пациентов будут осматривать в клинике каждые 3 месяца для оценки любых новых признаков или симптомов или разрешения побочных эффектов препарата в группе минимизации или отмены. Анкеты качества жизни; Инструмент качества жизни после трансплантации печени (pLTQ) и профиль Promis-29 версии 1.0 будут вводиться в начале исследования и после успешного или неуспешного вывода (конец исследования).

Критерии исхода Первичным исходом будет доля пациентов, не получающих терапию сиреотропами, с нормальной биохимией печени и гистологией трансплантата через 12 месяцев (т. толерантный). Таким образом, частота дисфункции трансплантата (острое отторжение, иммуноопосредованный или аутоиммунный гепатит, хроническое отторжение) или непереносимости будет оцениваться в этой группе отмены SRL и сравниваться с группой, получавшей ранее CNI (20% толерантности; 80% неудачи) в качестве первичная конечная точка. Эта частота будет складываться из кумулятивного количества подтвержденных биопсией нарушений функции трансплантата, требующих обратного перехода на СРЛ или дополнительной терапии ИС, или прекращения минимизации/изъятия, которые происходят в ходе исследования. Основными сравниваемыми вторичными показателями будут прогностическая способность анализов крови и биомаркеров трансплантата (иммунофенотипирование, геномика/протеомика) до и после минимизации/изъятия в группах успеха и неудачи. Будут сравниваться клинические вторичные исходы: количество инфекционных осложнений, осложнений биопсии печени, сердечно-сосудистых исходов (т. кровяное давление, контроль диабета, уровень липидов), почечная функция, параметры кроветворения, желудочно-кишечные эффекты или другие побочные эффекты SRL, которые могут или не могут улучшиться или развиться при минимизации/отмене. Все это будет задокументировано в базе данных исследования во время визитов пациентов, электронных карт и/или при общении по телефону. Наконец, качество жизни (инструмент качества жизни после трансплантации печени (pLTQ) и профиль Promis-29 v1.0) будет проанализировано в конце исследования, чтобы определить влияние минимизации/отмены ИС на другие преимущества для здоровья.