SRL (Sirolimus) Uttak (SRL)

Studieoversikt Den foreslåtte studien er en prospektiv studie av kontrollert SRL-monoterapiminimering og seponering hos opptil 25 stabile ikke-immune ikke-viremiske LT-mottakere. Gitt prøvestørrelsesberegningene (se statistisk seksjon), planlegger vi å registrere opptil 25 SRL-monoterapipasienter for denne studien (figur 1). Alle pasienter vil få samtykke til å gjennomgå laboratorieevaluering samt en innrulleringsleverbiopsi og blodprøver. Hvis pasienten oppfyller inklusjons-/eksklusjonskriterier (I/E) (se nedenfor), vil SRL minimeres over 6 måneder inntil dosering én gang i uken er oppnådd. Gjentatte kliniske og immunologiske blodprøver som ovenfor vil bli utført, og hvis ingen biokjemiske tegn på avvisning, vil SRL seponeres med blodprøver og leverbiopsi 12 måneder senere for lignende biokjemiske, histologiske og immunologiske tiltak. Ved enhver bekymring for avstøtning, vil leverbiopsi og analyser for tilsvarende biokjemiske, histologiske og immunologiske tiltak bli utført, og hvis avvisning diagnostiseres ved biopsi, vil et andre forsøk på tilbaketrekking ikke bli utført. Pasienter vil bli overvåket som standardbehandling med klinikkbesøk hver 6. måned og laboratorietester hver 2. uke. Total studielengde vil være 18 måneder: 6 måneders minimeringsfase og 1 års oppfølging etter suksess/mislykket uttak. Det primære resultatet vil være andelen tolerante pasienter som ikke får SRL-behandling med normal leverbiokjemi og grafthistologi etter 18 måneder. Sekundære utfall vil inkludere forekomst, alvorlighetsgrad og reversibilitet av avstøtning, overlevelse av pasient/transplantat, oppløsning av SRL og andre ikke-spesifikke IS-effekter, og vurdering av kliniske/immunologiske biomarkører for toleranse. Alle kontinuerlige/kategoriske kliniske variabler vil bli sammenlignet med passende statistiske analyser. Målet er at de primære og sekundære målene skal gi verdifulle foreløpige data for ytterligere å belyse mekanismene for mTOR-I immunregulering og for å bestemme den første kliniske suksessen/gjennomførbarheten til mTOR-I-tilnærming (vs. historisk 20 % CNI-uttakssuksess sett i studier fra Immune Tolerance Network [ITN] og andre grupper). Dette er alt for å veilede en innsending til immuntoleransenettverket for større, mer tilstrekkelig drevne prospektive forsøk som sammenligner SRL vs. CNI-uttak og medfølgende biomarkørprediktorer for toleranse. Hvis denne pilotstudien ikke viser en korrelasjon mellom biomarkørene våre og suksessen/mislykket av SRL-uttak, eller er assosiert med et uakseptabelt lavt nivå (f.eks. <20 %) driftstoleranse, vil dette unngå behovet for slike store, dyre forsøk og støtte den fortsatte utviklingen av alternative tilnærminger til toleranse.

Samtykke og innledende fase av registreringen (se studieprotokoll figur-vedlegg A) Disse levertransplantasjonskandidatene (opptil 25 SRL) vil bli kontaktet for vurdering og informert samtykke inn i studien. Samtykkeskjemaet vil inkludere diskusjon av risikoene/fordelene ved deres nåværende terapi (SRL) og den planlagte minimeringen/abstinensen. Spesielt risikoen for minimering/uttak (dvs. å utvikle akutt eller kronisk avstøtning, alloimmun hepatitt under noen del av studien), selv om det er usannsynlig, vil være en stor vektlegging av samtykkeprosessen. Samtykkeskjemaet vil også inkludere det strenge kravet til pasienter om å følge alle instruksjoner fra PI med hensyn til den tette laboratorieoppfølgingen som skjer gjennom hele forsøket, for å diagnostisere enhver episode med avvisning eller bekymring så tidlig som mulig for å kunne svare riktig. . Alle studieprosedyrene vil bli diskutert med pasienten under klinikkbesøk. De vil bli informert om at verken deltakelse eller avslag vil påvirke deres kliniske behandling. Alle laboratorietester eller kostnader knyttet til deres pleie i studien, med unntak av ikke-standard pleieartikler (dvs. leverbiopsier, blodprøver), vil være pasientens og/eller hans/hennes forsikringsselskaps ansvar. De vil bli stilt spørsmål etterpå for å bekrefte forståelsen og deretter signere samtykkeskjemaet som dokumenterer deres samtykke til å delta. En signert kopi av samtykkeerklæringen vil bli gitt til dem. Deltakelse er helt frivillig, og de kan avbryte deltakelsen i studien når som helst uten å påvirke deres omsorg eller deltakelse i noen annen studie. Det gis ingen økonomisk kompensasjon.

Screening-evaluering ved innmelding (se studieprotokollfigur) Etter langvarig (> 3 år etter LT, > 3 måneder på SRL-monoterapi) på SRL-monoterapi, vil inklusjons-/eksklusjonskriteriene bli gjennomgått, og hvis det er hensiktsmessig, vil samtykke som ovenfor innhentes. Hvis pasienten samtykker og signerer samtykke, vil baseline standard for omsorg screening laboratorier fullstendig blodtelling, omfattende metabolsk panel, sirolimus (CBC, CMP, SRL bunnnivå, fastende lipidprofil, hemoglobin A1C [HbA1C], urin protein/kreatinin ratio) og ikke -Standard of care biomarkøranalyser (blodimmunfenotyping, proteogenomikk) og leverbiopsi (histologi og graftimmunhistokjemi) vil bli utført som diktert av protokollen. I tillegg vil leverbiopsien bli brukt til å bestemme stabiliteten i graftfunksjonen (dvs. ingen tegn på avvisning eller immunmediert hepatitt) før man vurderer minimering/seponering. SRL-minimering/uttak vil kun utføres hvis det er klinisk, biokjemisk og histologisk [ved biopsi; levertransplantasjonspatologi les (Yang, Rao)] stabil. Gjennom hele studien vil leverfunksjonstester bli overvåket hver 2. uke (månedlig er standardbehandling, så de midlertidige ikke-standardiserte 2 ukers blodprøvene dekkes av studiemidlene). Pasienter som går inn i minimerings-/abstinensfasen vil bli redusert med en total dose på 50 % av baselinedosen hver måned inntil pasientene får 0,5 mg SRL daglig. På dette tidspunktet vil doseringen annenhver dag begynne x 1 måned. Hvis ingen LFT-avvik, dosering 2 ganger ukentlig x 1 måned, deretter dosering 1 gang i uken x 1 måned. Før fullstendig seponering vil gjentatte kliniske (screeninglaboratorier ovenfor) og blodbiomarkøranalyser (blodimmunfenotyping, proteogenomikk) bli utført. Leverbiopsi vil ikke bli utført på dette tidspunktet med mindre det er biokjemiske tegn på leverskade. Hvis fullstendig abstinens anses som trygt (ingen bevis på biokjemiske abnormiteter) vil pasienter bli trukket fullstendig tilbake (dvs. en gang/uke SRL-dose avbrytes) og fulgt av IS-behandling i ett år. I denne tidsperioden vil leverfunksjonstester bli overvåket hver 2. uke, som vanlig, og gjentatte kliniske (screeninglaboratorier ovenfor), leverbiopsi og blod (blodimmunfenotyping, proteogenomikk) analyser utført på slutten av dette året eller ved enhver bekymring for avslag.

Blod- og vevsprøver Standard for omsorgslaboratorier (CBC, CMP) vil bli utført hver måned på alle pasienter, og kun LFTs utført i de mellomliggende 2 ukene mellom hver måned (ikke-standardbehandling; dekket av studiemidlene) til fullstendig uttak . 3 grønne topp 5 mL og 3 røde topp 5 mL rør med blod for biomarkøranalyser vil bli tatt på alle pasienter før studieregistrering, før fullstendig seponering og ett år etter seponering eller ved mistanke om avvisning. Leverbiopsi (én 3 cm biopsi - 2 cm for histologi og 1 cm for genomiske analyser) vil bli utført ved baseline (pre-minimering) og 1 år etter seponering. Et eget klinisk informert samtykke vil bli innhentet hver gang en leverbiopsi utføres. Hvis pasienten utvikler økning i levertransaminaser som krever en leverbiopsi på et hvilket som helst stadium av studieprotokollen, vil pasienten be om blod (alt for immunovervåking (IM)-analyser) på tidspunktet for biopsien. Hvis avvisning oppstår, vil pasienten følges i studien til den er fullført, men ikke trekkes ytterligere ut av SRL eller få en leverbiopsi ved slutten av studien

Oppfølging Laboratorieoppfølging er beskrevet ovenfor - hver 2. uke gjennom hele forsøket inntil fullstendig seponering. Eventuelle biokjemiske (eller kliniske) tegn eller signifikante abnormiteter i leverfunksjonsprøver vil bli behandlet umiddelbart enten ved leverbiopsi eller en pause i IS-abstinensen etter utrederens skjønn. Alle pasienter vil bli sett på klinikken hver 3. måned for å vurdere for eventuelle nye tegn eller symptomer eller løsning av legemiddelbivirkninger i minimerings- eller abstinensarmen. Spørreskjemaer for livskvalitet; Livskvalitetsinstrument etter levertransplantasjon (pLTQ) og Promis-29-profilen v1.0 vil bli administrert ved studiestart og etter vellykket eller mislykket uttak (studieslutt)

Resultatmål Det primære resultatet vil være andelen pasienter som ikke får SRL-behandling med normal leverbiokjemi og grafthistologi etter 12 måneder (dvs. tolerant). Derfor vil forekomsten av graftdysfunksjon (akutt avstøtning, immunmediert eller autoimmun hepatitt, kronisk avstøtning) eller ikke-toleranse bli vurdert i denne SRL-uttaksgruppen og sammenlignet med den historiske CNI-gruppen (20 % tolerant; 80 % svikt) som primært endepunkt. Denne frekvensen vil være en sammensetning av det kumulative antallet biopsi-påviste graftdysfunksjoner som krever konvertering tilbake til SRL eller ytterligere IS-terapi eller seponering av minimering/abstinens som oppstår i løpet av studien. Store sekundære mål sammenlignet vil være den prediktive kapasiteten til blod- og graftbiomarkøranalysene (immunfenotyping, genomisk/proteomikk) før og etter minimering/uttak i suksess vs. fiasko-gruppene. Kliniske sekundære utfall vil bli sammenlignet: antall smittsomme komplikasjoner, leverbiopsikomplikasjoner, kardiovaskulære utfall (dvs. blodtrykk, diabeteskontroll, lipidnivåer), nyrefunksjon, hematopoietiske parametere, gastrointestinale effekter eller andre bivirkninger av SRL som kan eller ikke kan forbedres eller utvikles med minimering/abstinens. Disse vil alle bli dokumentert av en studiedatabase ved pasientbesøk, elektroniske diagrammer og/eller telefonkommunikasjon. Til slutt vil livskvalitet (Post Liver Transplant Quality of Life Instrument (pLTQ) og Promis-29-profilen v1.0) bli analysert på slutten av studien for å bestemme effekten av IS-minimering/-abstinenser på andre helsegevinster.