SRL (Sirolimus) Peruuttaminen (SRL)

Tutkimuksen yleiskatsaus Ehdotettu tutkimus on prospektiivinen tutkimus kontrolloidun SRL-monoterapian minimoimisesta ja lopettamisesta jopa 25 stabiililla ei-immuunivireemisellä LT-vastaanottajalla. Ottaen otoskokolaskelmat (katso Tilasto-osa) aiomme ottaa tähän tutkimukseen enintään 25 SRL-monoterapiapotilasta (kuva 1). Kaikille potilaille annetaan suostumus laboratoriotutkimukseen sekä maksabiopsiaan ja verikokeisiin. Jos potilas täyttää sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit (katso alla), SRL minimoidaan kuuden kuukauden ajan, kunnes kerran viikossa annostellaan. Toistetaan kliiniset ja immunologiset verikokeet kuten yllä, ja jos biokemiallisia hylkimisoireita ei ole, SRL lopetetaan verikokeilla ja maksan biopsialla 12 kuukautta myöhemmin vastaavia biokemiallisia, histologisia ja immunologisia mittauksia varten. Jos hyljintä on huolissaan, suoritetaan maksabiopsia ja määritykset vastaaville biokemiallisille, histologisille ja immunologisille mittauksille, ja jos hyljintä diagnosoidaan biopsiassa, toista vetäytymisyritystä ei tehdä. Potilaita seurataan normaalin hoidon mukaisesti klinikalla 6 kuukauden välein ja laboratoriotutkimuksilla 2 viikon välein. Tutkimuksen kokonaispituus on 18 kuukautta: 6 kuukauden minimointivaihe ja 1 vuoden seuranta peruuttamisen onnistumisen/epäonnistumisen jälkeen. Ensisijainen tulos on niiden toleranttien potilaiden osuus, jotka eivät saa SRL-hoitoa normaalilla maksan biokemialla ja siirteen histologialla 18 kuukauden iässä. Toissijaisiin tuloksiin kuuluvat hyljintäreaktion ilmaantuvuus, vakavuus ja palautuvuus, potilaan/siirteen eloonjääminen, SRL:n ja muiden ei-spesifisten IS-vaikutusten häviäminen sekä kliinisten/immunologisten toleranssin biomarkkerien arviointi. Kaikkia jatkuvia/kategorisia kliinisiä muuttujia verrataan asianmukaisiin tilastollisiin analyyseihin. Tavoitteena on, että ensisijaiset ja toissijaiset tavoitteet tarjoavat arvokasta alustavaa tietoa mTOR-I-immunosäätelyn mekanismien edelleen selvittämiseksi ja kliinisen alkuperäisen onnistumisen/käytettävyyden määrittämiseksi. mTOR-I lähestymistapa (vs. historiallinen 20 % CNI-vieroitusmenestys, joka on havaittu Immune Tolerance Networkin (ITN) ja muiden ryhmien tutkimuksissa). Tämä kaikki ohjaa Immune Tolerance Networkille lähettämistä suurempia, riittävän tehokkaita prospektiivisia kokeita varten, joissa verrataan SRL:n ja CNI:n vetäytymistä ja niihin liittyviä toleranssin biomarkkereita. Jos tämä pilottitutkimus ei pysty osoittamaan korrelaatiota biomarkkerimme ja SRL:n vetäytymisen onnistumisen/epäonnistumisen välillä tai se liittyy liian alhaiseen arvoon (esim. <20 %) toiminnallisen toleranssin prosenttiosuutta, niin tämä välttäisi näin laajojen, kalliiden kokeiden tarpeen ja tukisi vaihtoehtoisten lähestymistapojen jatkuvaa kehittämistä toleranssiin.

Suostumus ja ilmoittautumisen ensimmäinen vaihe (katso tutkimusprotokollan kuva - Liite A) Näitä maksansiirtoehdokkaita (enintään 25 SRL) pyydetään harkitsemaan ja antamaan tietoinen suostumus tutkimukseen. Suostumuslomake sisältää keskustelun nykyisen hoidon riskeistä/hyödyistä (SRL) ja suunnitellusta minimoinnista/peruuttamisesta. Erityisesti minimoinnin/peruuttamisen riskit (esim. akuutin tai kroonisen hyljintäreaktion kehittyminen, alloimmuunihepatiitti minkä tahansa tutkimuksen aikana), vaikka se on epätodennäköistä, se on suostumusprosessin pääpaino. Suostumuslomake sisältää myös tiukan vaatimuksen, jonka mukaan potilaiden on noudatettava kaikkia PI:n ohjeita koskien tiivistä laboratorioseurantaa koko tutkimuksen ajan, jotta mahdolliset hylkäys- tai huolenaiheet voidaan diagnosoida mahdollisimman aikaisessa vaiheessa, jotta he voivat reagoida asianmukaisesti. . Kaikista tutkimusmenetelmistä keskustellaan potilaan kanssa klinikkakäyntien aikana. Heille ilmoitetaan, että osallistuminen tai kieltäytyminen eivät vaikuta heidän kliiniseen hoitoonsa. Kaikki laboratoriotutkimukset tai niiden hoitoon liittyvät kustannukset tutkimuksessa, lukuun ottamatta standardista poikkeavia hoitotuotteita (esim. maksabiopsiat, verikokeet), ovat potilaan ja/tai hänen vakuutusyhtiönsä vastuulla. Heille esitetään kysymyksiä sen jälkeen, jotta he ovat ymmärtäneet asian, ja sitten he allekirjoittavat suostumuksensa osallistumislomakkeen. Heille toimitetaan allekirjoitettu kopio suostumuslomakkeesta. Osallistuminen on täysin vapaaehtoista ja he voivat keskeyttää tutkimukseen osallistumisen milloin tahansa vaikuttamatta heidän hoitoonsa tai muuhun tutkimukseen osallistumiseen. Rahallista korvausta ei makseta.

Seulontaarviointi ilmoittautumisen yhteydessä (katso tutkimusprotokollan kuva) Pitkän ajan (> 3 vuotta LT:n jälkeen, > 3 kuukautta SRL-monoterapiaa) SRL-monoterapian jälkeen sisällyttäminen/poissulkemiskriteerit tarkistetaan ja tarvittaessa hankitaan yllä oleva suostumus. Jos potilas suostuu ja allekirjoittaa suostumuksensa, hoidon seulontalaboratorioiden perusstandardi, täydellinen verenkuva, kattava aineenvaihduntapaneeli, sirolimuusi (CBC, CMP, SRL alimmaisena taso, paasto-lipidiprofiili, hemoglobiini A1C [HbA1C], virtsan proteiini/kreatiniinisuhde) ja ei -standardin mukaiset hoidon biomarkkerimääritykset (veren immunofenotyyppi, proteogenomiikka) ja maksabiopsia (histologia ja siirteen immunohistokemia) suoritetaan protokollan määräämällä tavalla. Lisäksi maksabiopsiaa käytetään siirteen toiminnan stabiilisuuden määrittämiseen (ts. ei näyttöä hylkimisreaktiosta tai immuunivälitteisestä hepatiitista) ennen kuin harkitaan minimointia/vetoamista. SRL:n minimointi/poisto suoritetaan vain, jos kliinisesti, biokemiallisesti ja histologisesti [biopsialla; maksansiirtopatologia lukea (Yang, Rao)] vakaa. Maksan toimintakokeita seurataan koko tutkimuksen ajan 2 viikon välein (kuukausi on normaali hoito, joten väliaikaiset hoidon 2 viikon poikkeavat verikokeet katetaan tutkimusvaroista). Minimointi-/vieroitusvaiheeseen tulevia potilaita alennetaan 50 %:lla heidän lähtötasonsa annoksesta joka kuukausi, kunnes potilaat saavat 0,5 mg SRL:aa päivittäin. Tässä vaiheessa annostelu aloitetaan joka toinen päivä x 1 kuukausi. Jos LFT-poikkeavuuksia ei ole, annostus kahdesti viikossa x 1 kuukausi, sitten kerran viikossa x 1 kuukausi. Ennen täydellistä lopettamista toistetaan kliiniset (seulontalaboratoriot edellä) ja veren biomarkkerianalyysit (veren immunofenotyyppi, proteogenomiikka). Maksabiopsiaa ei tehdä tässä vaiheessa, ellei maksavauriosta ole biokemiallisia merkkejä. Jos täydellinen lopettaminen katsotaan turvalliseksi (ei näyttöä biokemiallisista poikkeavuuksista), potilaat lopetetaan kokonaan (eli kerran viikossa annettava SRL-annos lopetetaan) ja IS-hoitoa seurataan vuoden ajan. Tänä aikana maksan toimintakokeita seurataan tavalliseen tapaan joka toinen viikko ja toistetaan kliiniset (seulontalaboratoriot yllä), maksan biopsiat ja verikokeet (veren immunofenotyyppi, proteogenomiikka) tämän vuoden lopussa tai milloin tahansa hylkääminen.

Veri- ja kudosnäytteet Hoitolaboratorioiden standardit (CBC, CMP) suoritetaan kuukausittain kaikille potilaille, ja vain LFT-tutkimukset suoritetaan kahden viikon välein kunkin kuukauden välillä (epätavallinen hoito; tutkimusrahaston kattaa) siihen saakka, kunnes se lopetetaan kokonaan. . Kaikilta potilailta otetaan 3 vihreää 5 ml:n ja 3 punaista 5 ml:n veriputkea biomarkkerimäärityksiä varten ennen tutkimukseen ilmoittautumista, ennen täydellistä lopettamista ja vuoden kuluttua lopettamisesta tai epäillyn hylkäämisen yhteydessä. Maksabiopsia (yksi 3 cm:n biopsia - 2 cm histologiaa varten ja 1 cm genomimäärityksiä varten) suoritetaan lähtötilanteessa (preminimointi) ja 1 vuosi vieroituksen jälkeen. Erillinen kliininen tietoinen suostumus hankitaan aina, kun maksabiopsia suoritetaan. Jos potilaalle kehittyy kohonneita maksan transaminaasiarvoja, jotka vaativat maksabiopsian missä tahansa tutkimusprotokollan vaiheessa, potilaalta pyydetään verta (kaikki immuunivalvontamäärityksiä varten) biopsian yhteydessä. Jos hylkimisreaktio tapahtuu, potilasta seurataan tutkimuksessa sen loppuun asti, mutta häntä ei enää poisteta SRL:stä tai hänelle ei tehdä maksabiopsiaa tutkimuksen lopussa

Seuranta Laboratorioseuranta on kuvattu yllä - 2 viikon välein koko kokeen ajan, kunnes se lopetetaan. Kaikkiin biokemiallisiin (tai kliinisiin) merkkeihin tai merkittäviin maksan toimintakokeiden poikkeavuuksiin puututaan välittömästi joko maksakoepalalla tai tauolla IS-poistossa tutkijan harkinnan mukaan. Kaikki potilaat nähdään klinikalla 3 kuukauden välein uusien merkkien tai oireiden tai lääkkeiden sivuvaikutusten häviämisen arvioimiseksi minimointi- tai vieroitushaarassa. Elämänlaatukyselyt; Post Liver Transplant Life Quality of Life Instrument (pLTQ) ja Promis-29-profiili v1.0 annetaan tutkimuksen alkaessa ja onnistuneen tai epäonnistuneen keskeytyksen jälkeen (tutkimuksen lopussa)

Tulosmittaukset Ensisijainen tulos on niiden potilaiden osuus, jotka eivät saa SRL-hoitoa ja joilla on normaali maksan biokemia ja siirteen histologia 12 kuukauden kuluttua (ts. suvaitsevainen). Siten siirteen toimintahäiriön (akuutti hylkimisreaktio, immuunivälitteinen tai autoimmuunihepatiitti, krooninen hyljintä) tai ei-toleranssin ilmaantuvuus arvioidaan tässä SRL-vieroitusryhmässä ja verrataan historialliseen CNI-ryhmään (20 % sietokykyinen; 80 % epäonnistuminen). ensisijainen päätepiste. Tämä määrä on yhdistelmä biopsialla todistettujen siirteen toimintahäiriöiden kumulatiivisesta määrästä, jotka vaativat siirtymistä takaisin SRL-hoitoon tai ylimääräistä IS-hoitoa tai minimoinnin/peruuttamisen lopettamista tutkimuksen aikana. Tärkeimmät toissijaiset verrattavat toimenpiteet ovat veren ja siirteen biomarkkerimääritysten (immunofenotyyppi, genomi/proteomiikka) ennustuskyky ennen minimointia/peruuttamista ja sen jälkeen onnistumis- ja epäonnistumisryhmissä. Kliinisiä toissijaisia ​​tuloksia verrataan: infektiokomplikaatioiden lukumäärä, maksabiopsiakomplikaatiot, sydän- ja verisuonitaudit (esim. verenpaine, diabeteksen hallinta, lipiditasot), munuaisten toiminta, hematopoieettiset parametrit, maha-suolikanavan vaikutukset tai muut SRL:n sivuvaikutukset, jotka voivat parantua tai kehittyä minimoinnin/vieroittautumisen myötä. Nämä kaikki dokumentoidaan tutkimustietokantaan potilaskäyntien aikana, sähköisillä kaavioilla ja/tai puhelinyhteydellä. Lopuksi elämänlaatu (Post Liver Transplant Life Quality of Life Instrument (pLTQ) ja Promis-29-profiili v1.0) analysoidaan tutkimuksen lopussa, jotta voidaan määrittää IS:n minimoimisen/poistumisen vaikutus muihin terveyshyötyihin.