SRL (Sirolimus) Retirada (SRL)

Visão geral do estudo O estudo proposto é um estudo prospectivo de minimização e retirada controlada da monoterapia com SRL em até 25 receptores de LT estáveis, não imunes e não virêmicos. Dados os cálculos do tamanho da amostra (consulte a seção Estatística), planejamos inscrever até 25 pacientes em monoterapia com SRL para este estudo (Figura 1). Todos os pacientes serão submetidos a uma avaliação laboratorial, bem como a uma biópsia hepática e exames de sangue. Se o paciente atender aos critérios de inclusão/exclusão (I/E) (veja abaixo), o SRL será minimizado ao longo de 6 meses até que a dosagem uma vez por semana seja alcançada. Repetir exames de sangue clínicos e imunológicos conforme acima serão realizados e, se não houver sinais bioquímicos de rejeição, o SRL será descontinuado com exames de sangue e biópsia hepática 12 meses depois para medidas bioquímicas, histológicas e imunológicas semelhantes. A qualquer suspeita de rejeição, será realizada biópsia hepática e ensaios para medidas bioquímicas, histológicas e imunológicas equivalentes e se a rejeição for diagnosticada na biópsia, uma segunda tentativa de retirada não será realizada. Os pacientes serão monitorados como padrão de atendimento com visitas clínicas a cada 6 meses e exames laboratoriais a cada 2 semanas. A duração total do estudo será de 18 meses: fase de minimização de 6 meses e acompanhamento de 1 ano após o sucesso/falha da retirada. O desfecho primário será a proporção de pacientes tolerantes fora da terapia com SRL com bioquímica hepática normal e histologia do enxerto aos 18 meses. Os resultados secundários incluirão a incidência, gravidade e reversibilidade da rejeição, sobrevida do paciente/enxerto, resolução de SRL e outros efeitos de IS não específicos e a avaliação de biomarcadores clínicos/imunológicos de tolerância. Todas as variáveis ​​clínicas contínuas/categoriais serão comparadas com as análises estatísticas apropriadas. O objetivo é que os objetivos primário e secundário forneçam dados preliminares valiosos para elucidar ainda mais os mecanismos de imunorregulação do mTOR-I e para determinar o sucesso/viabilidade clínica inicial do abordagem mTOR-I (vs. sucesso histórico de retirada de CNI de 20% observado em estudos da Immune Tolerance Network [ITN] e outros grupos). Isso tudo é para orientar uma submissão à Immune Tolerance Network para ensaios prospectivos maiores e com poder mais adequado comparando SRL vs. retirada de CNI e preditores de biomarcadores de tolerância. Se este estudo piloto falhar em mostrar uma correlação entre nossos biomarcadores e o sucesso/falha da retirada do SRL, ou estiver associado a um baixo inaceitável (por exemplo, <20%) de tolerância operacional, isso evitaria a necessidade de ensaios tão grandes e caros e apoiaria o desenvolvimento contínuo de abordagens alternativas à tolerância.

Consentimento e Fase Inicial de Inscrição (consulte a Figura do Protocolo do Estudo - Apêndice A) Esses candidatos a transplante de fígado (até 25 SRL) serão abordados para consideração e consentimento informado no estudo. O formulário de consentimento incluirá a discussão dos riscos/benefícios de sua terapia atual (SRL) e a minimização/retirada planejada. Especificamente, os riscos de minimização/retirada (ou seja, desenvolvimento de rejeição aguda ou crônica, hepatite aloimune durante qualquer parte do estudo), embora improvável, será uma ênfase importante do processo de consentimento. O termo de consentimento também incluirá a exigência estrita de que os pacientes sigam todas as instruções do PI no que diz respeito ao acompanhamento laboratorial rigoroso que ocorre ao longo do estudo, para diagnosticar qualquer episódio de rejeição ou preocupação o mais cedo possível para poder responder adequadamente . Todos os procedimentos do estudo serão discutidos com o paciente durante as visitas clínicas. Eles serão informados de que nem a participação nem a recusa influenciarão seu atendimento clínico. Todos os exames laboratoriais ou custos relacionados aos seus cuidados no estudo, com exceção de itens de atendimento fora do padrão (ou seja, biópsias hepáticas, exames de sangue), serão de responsabilidade do paciente e/ou de sua companhia de seguros. Eles serão questionados posteriormente para verificar a compreensão e, em seguida, assinar o formulário de consentimento documentando sua concordância em participar. Uma cópia assinada do formulário de consentimento será entregue a eles. A participação é totalmente voluntária e eles podem interromper a participação no estudo a qualquer momento sem afetar seus cuidados ou participação em qualquer outro estudo. Nenhuma compensação financeira será dada.

Avaliação de triagem na inscrição (consulte a Figura do protocolo do estudo) Após longo prazo (> 3 anos pós-LT, > 3 meses em monoterapia SRL) em monoterapia SRL, os critérios de inclusão/exclusão serão revisados ​​e, se apropriado, o consentimento conforme acima será obtido. Se o paciente concordar e assinar o consentimento, laboratórios de triagem padrão de linha de base hemograma completo, painel metabólico abrangente, sirolimus (hemograma, CMP, nível mínimo de SRL, perfil lipídico em jejum, hemoglobina A1C [HbA1C], relação proteína/creatinina na urina) e não -ensaios de biomarcadores padrão de atendimento (imunofenotipagem sanguínea, proteogenômica) e biópsia hepática (histologia e imuno-histoquímica de enxerto) serão realizados de acordo com o protocolo. Além disso, a biópsia hepática será usada para determinar a estabilidade da função do enxerto (ou seja, nenhuma evidência de rejeição ou hepatite imunomediada) antes de considerar a minimização/retirada. A minimização/retirada do SRL só será realizada se clinicamente, bioquimicamente e histologicamente [por biópsia; patologia de transplante de fígado lida (Yang, Rao)] estável. Ao longo de todo o estudo, os testes de função hepática serão monitorados a cada 2 semanas (mensalmente é o padrão de atendimento, portanto, os exames de sangue provisórios fora do padrão de atendimento de 2 semanas serão cobertos pelos fundos do estudo). Os pacientes que entram nas fases de minimização/retirada serão reduzidos em uma dose total de 50% de sua dose inicial todos os meses até que os pacientes estejam recebendo 0,5 mg de SRL diariamente. Neste ponto, a dosagem em dias alternados começará x 1 mês. Se não houver anormalidades LFT, dosagem duas vezes por semana x 1 mês, então uma vez por semana dosagem x 1 mês. Antes da descontinuação completa, serão realizados ensaios clínicos repetidos (laboratórios de triagem acima) e de biomarcadores sanguíneos (imunofenotipagem sanguínea, proteogenômica). A biópsia hepática não será realizada neste momento, a menos que haja sinais bioquímicos de lesão hepática. Se a retirada completa for considerada segura (sem evidência de anormalidades bioquímicas), os pacientes serão retirados completamente (ou seja, a dose de SRL uma vez por semana descontinuada) e seguidos da terapia IS por um ano. Nesse período, os testes de função hepática serão monitorados a cada 2 semanas, como de costume, e repetirão os ensaios clínicos (laboratórios de triagem acima), biópsia hepática e sangue (imunofenotipagem sanguínea, proteogenômica) realizados no final deste ano ou em qualquer preocupação com rejeição.

Amostras de sangue e tecido Os laboratórios padrão de cuidados (CBC, CMP) serão realizados todos os meses em todos os pacientes, e apenas testes da função hepática serão realizados nas 2 semanas intermediárias entre cada mês (cuidados fora do padrão; cobertos pelos fundos do estudo) até a retirada completa . 3 tubos de 5 mL com tampa verde e 3 tubos de 5 mL com tampa vermelha para ensaios de biomarcadores serão coletados em todos os pacientes antes da inscrição no estudo, antes da retirada completa e um ano após a retirada ou no momento da suspeita de rejeição. A biópsia hepática (uma biópsia de 3 cm - 2 cm para histologia e 1 cm para ensaios genômicos) será realizada na linha de base (pré-minimização) e 1 ano após a retirada. Um consentimento informado clínico separado será obtido sempre que uma biópsia hepática for realizada. Se o paciente desenvolver elevação nas transaminases hepáticas exigindo uma biópsia hepática em qualquer estágio do protocolo do estudo, sangue (todos para ensaios de monitoramento imunológico (IM)) será solicitado ao paciente no momento da biópsia. Se ocorrer rejeição, o paciente será acompanhado no estudo até a conclusão, mas não será retirado do SRL ou fará uma biópsia hepática no final do estudo

Acompanhamento O acompanhamento laboratorial é descrito acima - a cada 2 semanas durante o estudo até a retirada completa. Quaisquer sinais bioquímicos (ou clínicos) ou anormalidades significativas nos testes de função hepática serão tratados imediatamente por biópsia hepática ou uma pausa na retirada do IS, a critério do investigador. Todos os pacientes serão vistos na clínica a cada 3 meses para avaliar quaisquer novos sinais ou sintomas ou resolução de efeitos colaterais do medicamento no braço de minimização ou retirada. Questionários de qualidade de vida; O Instrumento de Qualidade de Vida Pós-Transplante Hepático (pLTQ) e o perfil Promis-29 v1.0 serão administrados no início do estudo e após retirada bem-sucedida ou malsucedida (final do estudo)

Medidas de resultado O resultado primário será a proporção de pacientes fora da terapia SRL com bioquímica hepática normal e histologia do enxerto em 12 meses (ou seja, tolerante). Assim, a incidência de disfunção do enxerto (rejeição aguda, hepatite imunomediada ou autoimune, rejeição crônica) ou não tolerância será avaliada neste grupo de retirada de SRL e comparada com o grupo histórico de CNI (20% tolerante; 80% falha) como o ponto final primário. Esta taxa será uma composição do número cumulativo de disfunções de enxerto comprovadas por biópsia que requerem conversão de volta para SRL ou terapia IS adicional ou descontinuação de minimização/retirada que ocorrem durante o curso do estudo. As principais medidas secundárias comparadas serão a capacidade preditiva dos ensaios de biomarcadores de sangue e enxerto (imunofenotipagem, genômica/proteômica) antes e depois da minimização/retirada nos grupos de sucesso versus falha. Os desfechos clínicos secundários serão comparados: o número de complicações infecciosas, complicações da biópsia hepática, desfechos cardiovasculares (ou seja, pressão arterial, controle do diabetes, níveis lipídicos), função renal, parâmetros hematopoiéticos, efeitos gastrointestinais ou outros efeitos colaterais do SRL que podem ou não melhorar ou se desenvolver com minimização/retirada. Tudo isso será documentado por um banco de dados do estudo durante as visitas dos pacientes, prontuários eletrônicos e/ou por comunicação telefônica. Finalmente, a qualidade de vida (Instrumento de Qualidade de Vida Pós-Transplante de Fígado (pLTQ) e o perfil Promis-29 v1.0) será analisada no final do estudo para determinar o efeito da minimização/retirada de IS em outros benefícios à saúde.