Wycofanie SRL (Sirolimus). (SRL)

Przegląd badania Proponowane badanie jest prospektywną próbą kontrolnej minimalizacji i odstawiania monoterapii SRL u maksymalnie 25 stabilnych, nieodpornych i niewiremicznych biorców LT. Biorąc pod uwagę obliczenia wielkości próby (patrz sekcja Statystyka), planujemy włączyć do tego badania do 25 pacjentów stosujących monoterapię SRL (ryc. 1). Wszyscy pacjenci zostaną poddani ocenie laboratoryjnej oraz biopsji rejestracyjnej wątroby i badaniom krwi. Jeśli pacjent spełnia kryteria włączenia/wyłączenia (I/E) (patrz poniżej), SRL będzie minimalizowana przez 6 miesięcy, aż do osiągnięcia dawki raz w tygodniu. Powtórzone zostaną kliniczne i immunologiczne badania krwi, jak powyżej, a jeśli nie wystąpią biochemiczne oznaki odrzucenia, SRL zostanie przerwane z badaniami krwi i biopsją wątroby 12 miesięcy później w celu wykonania podobnych pomiarów biochemicznych, histologicznych i immunologicznych. W przypadku podejrzenia odrzucenia zostanie przeprowadzona biopsja wątroby i testy pod kątem równoważnych pomiarów biochemicznych, histologicznych i immunologicznych, a jeśli na podstawie biopsji zostanie rozpoznane odrzucenie, druga próba wycofania nie zostanie przeprowadzona. Pacjenci będą monitorowani jako standard opieki z wizytami w klinice co 6 miesięcy i badaniami laboratoryjnymi co 2 tygodnie. Całkowity czas trwania badania wyniesie 18 miesięcy: 6-miesięczna faza minimalizacji i 1 rok obserwacji po sukcesie/porażce odstawienia. Pierwszorzędowym wynikiem będzie odsetek pacjentów tolerujących leczenie SRL z prawidłową biochemią wątroby i histologią przeszczepu po 18 miesiącach. Wyniki drugorzędowe będą obejmować częstość występowania, nasilenie i odwracalność odrzucenia, przeżycie pacjenta/przeszczepu, ustąpienie SRL i innych nieswoistych skutków IS oraz ocenę klinicznych/immunologicznych biomarkerów tolerancji. Wszystkie ciągłe/kategoryczne zmienne kliniczne zostaną porównane z odpowiednimi analizami statystycznymi. Celem jest, aby cele główne i drugorzędowe dostarczyły cennych danych wstępnych do dalszego wyjaśnienia mechanizmów immunoregulacji mTOR-I oraz do określenia początkowego sukcesu klinicznego/wykonalności podejście mTOR-I (vs. historyczny sukces w odstawieniu 20% CNI obserwowany w badaniach przeprowadzonych przez Sieć Tolerancji Odpornościowej [ITN] i inne grupy). Wszystko to ma na celu skierowanie zgłoszenia do Immune Tolerance Network w celu przeprowadzenia większych prospektywnych badań o odpowiedniej mocy, porównujących SRL z odstawieniem CNI i towarzyszącymi biomarkerami predykcyjnymi tolerancji. Jeśli to badanie pilotażowe nie wykaże korelacji między naszymi biomarkerami a sukcesem/porażką wycofania SRL lub wiąże się z niedopuszczalnym niskim poziomem (np. <20%) współczynnika tolerancji operacyjnej, pozwoliłoby to uniknąć konieczności przeprowadzania tak dużych, kosztownych prób i wspierać dalszy rozwój alternatywnych podejść do tolerancji.

Zgoda i początkowa faza włączenia (patrz Rysunek Protokołu badania – Załącznik A) Ci kandydaci do przeszczepu wątroby (do 25 SRL) zostaną poproszeni o rozważenie i wyrażenie świadomej zgody na udział w badaniu. Formularz zgody będzie zawierał omówienie ryzyka/korzyści związanych z obecną terapią (SRL) oraz planowaną minimalizacją/odstawieniem. W szczególności ryzyko minimalizacji/wycofania (tj. rozwinięcie ostrego lub przewlekłego odrzucenia, alloimmunologiczne zapalenie wątroby podczas dowolnej części badania), choć mało prawdopodobne, będzie głównym elementem procesu uzyskiwania zgody. Formularz zgody będzie również zawierał ścisłe wymaganie, aby pacjenci postępowali zgodnie ze wszystkimi instrukcjami PI w odniesieniu do ścisłej obserwacji laboratoryjnej podczas całego badania, aby zdiagnozować każdy epizod odrzucenia lub wątpliwości tak wcześnie, jak to możliwe, aby móc odpowiednio zareagować . Wszystkie procedury badania zostaną omówione z pacjentem podczas wizyt w klinice. Zostaną poinformowani, że ani uczestnictwo, ani odmowa nie wpłynie na ich opiekę kliniczną. Wszystkie badania laboratoryjne lub koszty związane z ich pielęgnacją w badaniu, z wyjątkiem przedmiotów niestandardowych (tj. biopsje wątroby, badania krwi) będą obowiązkiem pacjenta i/lub jego firmy ubezpieczeniowej. Następnie zostaną zadane pytania w celu sprawdzenia zrozumienia, a następnie podpisania formularza zgody dokumentującego zgodę na udział. Otrzymają podpisaną kopię formularza zgody. Udział jest całkowicie dobrowolny i mogą oni przerwać udział w badaniu w dowolnym momencie bez wpływu na opiekę lub udział w jakimkolwiek innym badaniu. Żadna rekompensata finansowa nie zostanie przyznana.

Ocena przesiewowa przy zapisie (patrz rysunek protokołu badania) Po długotrwałym (> 3 lata po LT, > 3 miesiącach monoterapii SRL) monoterapii SRL kryteria włączenia/wyłączenia zostaną zweryfikowane i jeśli to właściwe, uzyskana zgoda jak powyżej. Jeżeli pacjent wyrazi zgodę i podpisze zgodę, podstawowe standardowe badania laboratoryjne obejmują morfologię krwi, kompleksowy panel metaboliczny, syrolimus (CBC, CMP, minimalne stężenie SRL, profil lipidowy na czczo, hemoglobinę A1C [HbA1C], stosunek białko/kreatynina w moczu) oraz nie - standardowe badania biomarkerów (immunofenotypowanie krwi, proteogenomika) i biopsja wątroby (histologia i immunohistochemia przeszczepu) zostaną wykonane zgodnie z protokołem. Ponadto biopsja wątroby zostanie wykorzystana do określenia stabilności funkcji przeszczepu (tj. brak dowodów odrzucenia lub zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym) przed rozważeniem minimalizacji/odstawienia. Minimalizacja/wycofanie SRL zostanie przeprowadzone tylko wtedy, gdy klinicznie, biochemicznie i histologicznie [poprzez biopsję; odczyt patologii przeszczepu wątroby (Yang, Rao)] stabilny. Przez cały czas trwania badania co 2 tygodnie będą monitorowane próby wątrobowe (co miesięczne to standard opieki, więc doraźne niestandardowe badania krwi co 2 tygodnie zostaną pokryte ze środków badania). Pacjenci wchodzący w fazę minimalizacji/odstawienia będą co miesiąc zmniejszani o całkowitą dawkę wynoszącą 50% ich dawki wyjściowej, aż do momentu, gdy pacjenci będą przyjmować 0,5 mg SRL na dobę. W tym momencie rozpocznie się dawkowanie co drugi dzień x 1 miesiąc. Jeśli nie ma nieprawidłowości LFT, dawkowanie 2 razy w tygodniu x 1 miesiąc, następnie dawkowanie raz w tygodniu x 1 miesiąc. Przed całkowitym odstawieniem zostaną przeprowadzone powtórne testy kliniczne (laboratoria przesiewowe powyżej) i biomarkery krwi (immunofenotypowanie krwi, proteogenomika). Biopsja wątroby nie zostanie wykonana w tym momencie, chyba że występują biochemiczne oznaki uszkodzenia wątroby. Jeśli całkowite odstawienie zostanie uznane za bezpieczne (brak dowodów na nieprawidłowości biochemiczne), pacjenci zostaną całkowicie odstawieni (tj. odstawiona dawka SRL raz w tygodniu) i zakończona terapia IS przez rok. W tym okresie testy czynnościowe wątroby będą jak zwykle monitorowane co 2 tygodnie i powtórzone badania kliniczne (laboratoria przesiewowe powyżej), biopsja wątroby i testy krwi (immunofenotypowanie krwi, proteogenomika) przeprowadzane pod koniec tego roku lub w przypadku jakichkolwiek obaw dotyczących odmowa.

Próbki krwi i tkanek Standardowe laboratoria opieki (CBC, CMP) będą przeprowadzane co miesiąc u wszystkich pacjentów, a jedynie LFT wykonywane w okresie przejściowym 2 tygodni między każdym miesiącem (opieka niestandardowa; pokrywana ze środków na badania) do całkowitego wycofania . Od wszystkich pacjentów przed włączeniem do badania, przed całkowitym wycofaniem i rok po wycofaniu lub w momencie podejrzenia odrzucenia zostaną pobrane 3 zielone i 5 ml czerwone górne probówki z krwią do testów biomarkerów. Biopsja wątroby (jedna biopsja 3 cm – 2 cm do histologii i 1 cm do testów genomicznych) zostanie przeprowadzona na początku badania (przed minimalizacją) i 1 rok po odstawieniu. Odrębna świadoma zgoda kliniczna będzie uzyskiwana za każdym razem, gdy wykonywana jest biopsja wątroby. Jeśli u pacjenta wystąpi podwyższenie aktywności aminotransferaz wątrobowych wymagające biopsji wątroby na jakimkolwiek etapie protokołu badania, podczas biopsji zostanie pobrana od pacjenta krew (wszystko do testów immunologicznych (IM)). Jeśli nastąpi odrzucenie, pacjent będzie obserwowany w badaniu aż do zakończenia, ale nie zostanie wycofany z SRL ani nie zostanie poddany biopsji wątroby na koniec badania

Obserwacja Obserwacja laboratoryjna jest opisana powyżej – co 2 tygodnie przez cały czas trwania badania, aż do całkowitego odstawienia. Wszelkie biochemiczne (lub kliniczne) oznaki lub znaczące nieprawidłowości w wynikach testów czynnościowych wątroby będą natychmiast usuwane poprzez biopsję wątroby lub przerwę w odstawianiu IS, według uznania badacza. Wszyscy pacjenci będą przyjmowani do kliniki co 3 miesiące w celu oceny nowych oznak lub objawów lub ustąpienia skutków ubocznych leku w ramieniu minimalizacji lub odstawienia. kwestionariusze jakości życia; Instrument jakości życia po przeszczepieniu wątroby (pLTQ) i profil Promis-29 v1.0 zostaną podane na początku badania i po pomyślnym lub nieskutecznym wycofaniu (koniec badania)

Miary wyników Głównym wynikiem będzie odsetek pacjentów, u których nie zastosowano terapii SRL, z prawidłową biochemią wątroby i histologią przeszczepu po 12 miesiącach (tj. tolerancyjny). W związku z tym częstość dysfunkcji przeszczepu (ostre odrzucenie, zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym lub autoimmunologicznym, przewlekłe odrzucenie) lub brak tolerancji zostanie oceniona w tej grupie wycofania SRL i porównana z historyczną grupą CNI (20% tolerancji; 80% niepowodzeń) jako główny punkt końcowy. Odsetek ten będzie stanowił złożenie skumulowanej liczby potwierdzonych biopsją dysfunkcji przeszczepu wymagających konwersji z powrotem na SRL lub dodatkowej terapii IS lub przerwania minimalizacji/wycofania, które wystąpiły w trakcie badania. Głównymi porównywanymi pomiarami drugorzędowymi będzie zdolność predykcyjna testów biomarkerów krwi i przeszczepu (immunofenotypowanie, genomika/proteomika) przed i po minimalizacji/wycofaniu w grupach sukces vs niepowodzenie. Porównane zostaną drugorzędowe wyniki kliniczne: liczba powikłań infekcyjnych, powikłania biopsji wątroby, wyniki sercowo-naczyniowe (tj. ciśnienie krwi, kontrola cukrzycy, poziomy lipidów), czynność nerek, parametry hematopoetyczne, skutki żołądkowo-jelitowe lub inne skutki uboczne SRL, które mogą, ale nie muszą, ulec poprawie lub rozwinąć się po zminimalizowaniu/odstawieniu. Wszystko to zostanie udokumentowane w bazie danych badań podczas wizyt pacjentów, elektronicznych wykresów i/lub komunikacji telefonicznej. Wreszcie, jakość życia (Post Liver Transplant Quality of Life Instrument (pLTQ) i profil Promis-29 v1.0) zostanie przeanalizowana pod koniec badania, aby określić wpływ minimalizacji/wycofania IS na inne korzyści zdrowotne.