SRL(시롤리무스) 탈퇴 (SRL)

연구 개요 제안된 연구는 최대 25명의 안정적인 비면역 비바이러스성 LT 수용자에서 제어된 SRL 단독 요법 최소화 및 철회에 대한 전향적 시험입니다. 샘플 크기 계산(통계 섹션 참조)을 고려하여 이 연구를 위해 최대 25명의 SRL 단독 요법 환자를 등록할 계획입니다(그림 1). 모든 환자는 실험실 평가와 등록 간 생검 및 혈액 검사를 받는 데 동의합니다. 환자가 포함/제외(I/E) 기준(아래 참조)을 충족하는 경우, SRL은 주 1회 투여가 달성될 때까지 6개월 동안 최소화됩니다. 위와 같이 반복적인 임상 및 면역학적 혈액 검사를 실시하고 생화학적 거부 징후가 없는 경우 유사한 생화학적, 조직학적 및 면역학적 측정을 위해 12개월 후 혈액 검사 및 간 생검으로 SRL을 중단합니다. 거부에 대한 우려가 있는 경우 간 생검 및 동등한 생화학적, 조직학적 및 면역학적 측정을 위한 분석이 수행되고 생검에서 거부가 진단된 경우 두 번째 중단 시도는 수행되지 않습니다. 환자는 6개월마다 진료소를 방문하고 2주마다 실험실 검사를 통해 치료 표준으로 모니터링됩니다. 총 연구 기간은 18개월입니다: 6개월 최소화 단계 및 철회 성공/실패 후 1년 추적. 1차 결과는 18개월에 정상 간 생화학 및 이식편 조직학으로 SRL 요법을 중단한 관용 환자의 비율이 될 것입니다. 2차 결과에는 거부의 발생률, 중증도 및 가역성, 환자/이식편 생존, SRL 및 기타 비특이적 IS 효과의 해결, 내성의 임상/면역학적 바이오마커 평가가 포함됩니다. 모든 연속/범주 임상 변수는 적절한 통계 분석과 비교됩니다. 목표는 1차 및 2차 목표가 mTOR-I 면역 조절의 메커니즘을 추가로 밝히고 초기 임상 성공/타당성을 결정하기 위한 귀중한 예비 데이터를 제공하는 것입니다. mTOR-I 접근법(vs. 면역 관용 네트워크[ITN] 및 기타 그룹의 연구에서 볼 수 있는 역사적 20% CNI 철회 성공). 이것은 모두 SRL과 CNI 철회를 비교하고 내성의 바이오마커 예측 인자를 수반하는 더 크고 적절하게 강화된 전향적 시험을 위해 Immune Tolerance Network에 대한 제출을 안내하기 위한 것입니다. 이 파일럿 연구가 우리의 바이오마커와 SRL 철회의 성공/실패 사이의 상관관계를 보여주지 못하거나 허용할 수 없는 낮은 수치(예: <20%) 운영 허용 오차 비율, 그러면 이렇게 대규모의 비용이 많이 드는 시험의 필요성을 피하고 허용 오차에 대한 대체 접근 방식의 지속적인 개발을 지원할 수 있습니다.

동의 및 초기 등록 단계(연구 프로토콜 그림 - 부록 A 참조) 이러한 간 이식 후보자(최대 25 SRL)는 연구에 대한 고려 및 사전 동의를 위해 접근됩니다. 동의서에는 현재 치료(SRL)의 위험/이점 및 계획된 최소화/철회에 대한 논의가 포함됩니다. 특히, 최소화/철회 위험(즉, 급성 또는 만성 거부반응, 연구 기간 중 동종면역성 간염 발생) 가능성은 낮지만 동의 과정의 주요 강조점이 될 것입니다. 동의서에는 환자가 시험 기간 동안 발생하는 긴밀한 실험실 후속 조치와 관련하여 PI의 모든 지시를 따르고 거부 또는 우려 사항을 가능한 한 빨리 진단하여 적절하게 대응할 수 있도록 엄격한 요구 사항이 포함됩니다. . 모든 연구 절차는 클리닉 방문 중에 환자와 논의될 것입니다. 그들은 참여 또는 거부가 그들의 임상 치료에 영향을 미치지 않는다는 정보를 받을 것입니다. 비표준 관리 항목(즉, 간 생검, 혈액 분석), 환자 및/또는 보험 회사의 책임입니다. 그들은 나중에 이해를 확인하기 위해 질문을 받고 참여 동의를 문서화하는 동의서에 서명합니다. 서명된 동의서 사본이 그들에게 제공됩니다. 참여는 완전히 자발적이며 다른 연구에 대한 관심이나 참여에 영향을 미치지 않고 언제든지 연구 참여를 중단할 수 있습니다. 어떠한 금전적 보상도 제공되지 않습니다.

등록 시 스크리닝 평가(연구 프로토콜 그림 참조) SRL 단독 요법에 대한 장기간(LT 후 > 3년, SRL 단독 요법에서 > 3개월) 후, 포함/제외 기준을 검토하고 적절한 경우 위와 같은 동의를 얻습니다. 환자가 동의하고 동의에 서명하는 경우, 기준선 표준 치료 선별 검사 실험실 전체 혈구 수, 종합 대사 패널, 시롤리무스(CBC, CMP, SRL 최저 수준, 공복 지질 프로필, 헤모글로빈 A1C[HbA1C], 소변 단백질/크레아티닌 비율) 및 비 -표준 치료 바이오마커 분석(혈액 면역 표현형 분석, 단백질 유전학) 및 간 생검(조직학 및 이식편 면역조직화학)은 프로토콜에 지시된 대로 수행됩니다. 또한 간 생검을 사용하여 이식 기능의 안정성(즉, 거부 또는 면역 매개성 간염의 증거 없음) 최소화/금단을 고려하기 전에. SRL 최소화/철회는 임상적으로, 생화학적으로, 조직학적으로[생검에 의해; 간 이식 병리 판독(Yang, Rao)] 안정. 전체 연구 기간 동안 간 기능 검사는 2주마다 모니터링됩니다(월간 관리가 표준 치료이므로 임시 비표준 치료 2주 혈액 검사는 연구 자금으로 충당됩니다). 최소화/금단 단계에 진입하는 환자는 환자가 매일 0.5mg SRL을 복용할 때까지 매달 기본 용량의 50% 총 용량을 감량합니다. 이 시점에서 격일 투여가 x 1개월 시작됩니다. LFT 이상이 없으면 주 2회 투여 x 1개월, 그 후 주 1회 투여 x 1개월. 완전한 중단에 앞서 반복적인 임상(위의 스크리닝 실험실) 및 혈액 바이오마커 분석(혈액 면역 표현형 분석, 단백질 유전학)이 수행됩니다. 간 손상의 생화학적 징후가 없는 한 이 시점에서 간 생검을 수행하지 않습니다. 완전한 중단이 안전하다고 판단되는 경우(생화학적 이상에 대한 증거 없음) 환자는 완전히 중단되고(즉, 1주에 1회 SRL 용량 중단) 1년 동안 IS 요법을 중단합니다. 이 기간 동안 간 기능 검사는 평소와 같이 2주마다 모니터링되며 반복적인 임상(위 선별 검사실), 간 생검 및 혈액(혈액 면역 표현형, 단백체학) 분석은 올해 말 또는 우려 사항이 있을 때 수행됩니다. 배제.

혈액 및 조직 샘플 표준 치료 실험실(CBC, CMP)은 모든 환자에 대해 매월 수행되며 LFT는 완전히 철회될 때까지 매월 중간 2주 동안 수행됩니다(비표준 치료, 연구 기금으로 보장됨). . 바이오마커 분석을 위한 3개의 녹색 상단 5mL 및 3개의 빨간색 상단 5mL 튜브는 연구 등록 전, 완전한 철회 전, 철회 1년 후 또는 의심되는 거부 시점에 모든 환자에게 채취될 것입니다. 간 생검(하나의 3cm 생검 - 조직학의 경우 2cm 및 게놈 분석의 경우 1cm)은 기준선(최소화 전) 및 중단 후 1년에 수행됩니다. 간 생검을 수행할 때마다 별도의 임상 정보에 입각한 동의를 얻습니다. 환자가 연구 프로토콜의 임의의 단계에서 간 생검을 필요로 하는 간 트랜스아미나제 상승을 나타내는 경우, 생검 시점에 환자로부터 혈액(모두 면역 모니터링(IM) 검정을 위한 것임)을 요청할 것이다. 거부가 발생하면 환자는 완료될 때까지 연구에 참여하지만 연구 종료 시 SRL에서 더 이상 철회하거나 간 생검을 받지 않습니다.

후속 연구실 후속 조치는 위에 설명되어 있습니다- 완전히 철회할 때까지 시험 기간 내내 2주마다. 임의의 생화학적(또는 임상적) 징후 또는 유의한 간 기능 검사 이상은 조사자의 재량에 따라 간 생검 또는 IS 철회 일시 중지에 의해 즉시 처리될 것입니다. 모든 환자는 3개월마다 클리닉에서 진찰을 받아 새로운 징후나 증상 또는 최소화 또는 중단 부문의 약물 부작용 해결을 평가합니다. 삶의 질 설문지 간이식 후 삶의 질 기기(pLTQ) 및 Promis-29 프로파일 v1.0은 연구 개시 시 및 성공적인 철회와 실패한 철회 후(연구 종료)에 시행될 것입니다.

결과 측정 1차 결과는 12개월(즉, 관대 한). 따라서, 이식편 기능 장애(급성 거부, 면역 매개성 또는 자가면역 간염, 만성 거부) 또는 비관용의 발생률은 이 SRL 철회 그룹에서 평가되고 과거 CNI 그룹(20% 내성, 80% 실패)과 비교됩니다. 기본 끝점. 이 비율은 연구 과정 중에 발생하는 SRL 또는 추가 IS 요법으로의 전환 또는 최소화/철회 중단을 필요로 하는 생검으로 입증된 이식편 기능 장애의 누적 수를 합성한 것입니다. 비교되는 주요 2차 측정은 성공 대 실패 그룹에서 최소화/철회 전후의 혈액 및 이식 바이오마커 분석(면역 표현형 분석, 게놈/단백체학)의 예측 능력입니다. 임상 2차 결과가 비교됩니다: 감염성 합병증의 수, 간 생검 합병증, 심혈관 결과(즉, 혈압, 당뇨병 조절, 지질 수치), 신장 기능, 조혈 매개 변수, 위장관 효과 또는 최소화/금단으로 개선 또는 발전할 수 있거나 발전하지 않을 수 있는 SRL의 기타 부작용. 이들은 모두 환자 방문 중 연구 데이터베이스, 전자 차트 및/또는 전화 통신을 통해 문서화됩니다. 마지막으로, 삶의 질(PLTQ(Post Liver Transplant Quality of Life Instrument) 및 Promis-29 프로파일 v1.0)이 연구 종료 시 분석되어 IS 최소화/철회가 다른 건강상의 이점에 미치는 영향을 결정합니다.