スクリーニングの取り込みを高めるためのヒトパピローマウイルス（HPV）自己検査の評価 (EMA)

問題の説明と研究の根拠

組織化された子宮頸がん (CC) 予防プログラムの中で、リスクの高い女性の高いスクリーニング範囲は不可欠な要素です。 しかし、主に発展途上国で実施されているプログラムでは、高いレベルのカバレッジを達成することは課題であり、ほとんどの場合、病気の発生率と死亡率に効果的に影響を与えるほどの高いカバレッジレベルを達成していません 1,2。

アルゼンチンでは、貧しい女性の 40% が検診プログラムに参加したことがないと推定されています 3。 子宮頸がんと診断されるのは、検診頻度の低い女性が多いことが示されています4。 わが国では、カバレッジマップは子宮頸がん死亡率マップと逆の対応を示しています。 死亡率が最も高い北西部と北東部に住む女性は、アンダーユーザーをスクリーニングする可能性が最も高い.

CC予防に関する情報の欠如、支援ネットワークの欠如、セクシュアリティと身体に関連する恥、および癌の恐れは、女性が自分の健康管理について情報に基づいた意思決定プロセスを妨げる要因です. 同様に、女性の自律性は、多くの場合、ヘルスケアの専門家とユーザーの間に知識と力の非対称性があるトップダウンの医療化されたシステムに対応する医療システムの特性によって調整されます。

発癌性 HPV (ヒトパピローマウイルス) と CC との因果関係が発見されて以来、新しいスクリーニング HPV 検出ベースのツールが開発されました。 ハイブリッド キャプチャ HPV テスト (HC2) は、女性の子宮頸部における 13 の高発がんリスク タイプの DNA の存在を検出します。 HPV 検査は、前がん病変の検出と子宮頸がんによる死亡率の低下に非常に効果的であることが証明されています5。

フフイ州 CC HC2 は、2011 年以来、すべての公衆衛生センターで利用可能であり、高悪性度の病変とがんの検出の有効性を改善し、死亡率を下げることを目的としています。

HPV 検査を導入するプログラムの課題の 1 つは、スクリーニング カバレッジ指標を改善し続けることです。 この新しい技術は、HPV 検査が自宅で行うことができる自己検査を可能にするという事実を考えると、スクリーニングへのアクセス障壁を減らす可能性を秘めています。 セルフテストでは、女性はその目的のために使用されるブラシで自分自身の膣サンプルを収集します.

世界のさまざまな国とラテンアメリカで実施された研究では、HPV セルフテストの受容性が高いことが示されています6。 膣自己検査は、地理的なアクセスのしやすさや、医療専門家がサンプルを採取することの恥など、スクリーニングに関連するいくつかの障壁を克服することを可能にします. つまり、セルフテストはスクリーニングの対象範囲を拡大する大きな可能性を秘めているため、女性は子宮頸がん予防ケアの自律性を高めることができます。

HC2 HPV テストは、13 の高発癌リスク DNA タイプ (16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、および 68) の存在を検出する分子生物学技術です。子宮頸部細胞。 これは正確な技術であり、再現性が高く、推定感度は 90% 以上で、細胞診よりもはるかに高くなっています。 ラテンアメリカと世界でのさまざまな研究により、細胞診に対する HPV テストの感度が高いことが説明されています7,8,9,10,11,12,13,14。

同時に、HC2 HPV 検査は、子宮頸がんの発生率と死亡率を下げる有効性が科学的に証明された世界で唯一の検査です。 インドで実施された研究 15 は、HC2 でスクリーニングしたグループと比較して、細胞診または酢酸 (VIA) による目視検査でスクリーニングしたグループ内の発生率と死亡率が有意に高いと結論付けました。 HC2 テスト スクリーニングは、死亡率をほぼ 50% 削減することができました。

セルフテストに関する限り、子宮頸がんの前駆病変 (CIN2+) の検出のための細胞診に対するその高い感度も、さまざまな研究で観察されました11,16。

CIN2+ の検出率 (組織学的に確認された診断) も、細胞診に対する HPV 検査の相対的な優位性を示しています。 さまざまな研究により、CIN2+ の検出は、細胞診に対するセルフテストの場合の方が高いことがわかっています 17,18。 一方、メキシコで実施された研究では、CIN2+ 病変のセルフテスト検出率は、細胞診 (相対感度) よりも 3.4 倍高いことがわかりました19。

研究の設定

2011 年に一次検査として HPV 検査に基づくスクリーニングが導入されたため、フフイ州がこの研究の開発に選ばれました。 フフイ州は死亡率が高く (2008 年から 2011 年の期間で 11.8 x 100.000 人の女性)、子宮頸がん予防のための国家プログラムで優先事項として設定された州の 1 つです。 プライマリ ヘルス ケア システム (PHC) は、1 学期に約 110,000 世帯を訪問する約 700 の CHW を統合しています。 訪問のたびに、CHW は家庭内の成人と連絡を取り、子宮頸がん検診の促進などの健康関連のタスクを実行します。 CHW のパフォーマンスは毎年評価され、良好または通常に分類されます。

研究の目的

クラスターランダム化試験が実施されます。これには、合計 150 ～ 200 人のコミュニティ ヘルス ワーカー (CHW) と 6,000 人の女性が含まれます。

この研究の目的は次のとおりです。

1. スクリーニングプログラムへの女性の参加を増やすためのセルフテストの有効性を評価する
2. 女性によるセルフテストの受容性を評価します。
3. 一次スクリーニングにおける細胞診に対する CIN2+ 病変の検出に対する HPV セルフテストの有効性を評価する。

集団クラスターによって無作為化された研究

フフイ州のプライマリ ヘルス ケア システム (PHCS) からの合計 150 ～ 200 人の CHW が、自己検査グループ (ST) と従来のサンプル グループ (CS) の 2 つのグループに無作為に割り付けられます。

1. ST グループ: CHW は、自分の地域の適格な女性に、自己検査を行うか、最寄りの医療センターで医療専門家が従来のサンプルを採取するかを選択するように勧めます。
2. CS グループ: CHW は、地域の適格な女性に、最寄りの医療センターで医療専門家が従来のサンプルを採取するよう招待します。

1) 各グループで実施する手順:

1.1) アクティブサーチ

• セルフテスト グループ:

CHW が健康回診中に実施する家庭訪問では、選択された CHW が担当するすべての家庭を訪問し、対象となる女性を研究に参加するよう招待し、関連する目標と活動に関する必要な情報を提供します。 研究への参加を希望する適格な女性は、インフォームドコンセントに署名するよう招待されます。 次に、セルフテストを行うか、医療専門家にサンプルを採取してもらうために医療センターを訪問する可能性が提示されます。 セルフテストに同意した女性には、必要に応じてテストを行う時間を増やすオプションが与えられ、CHW は後で採血管を取りに戻ってきます。 CHW は、その目的のために設計された通信資料に基づいて手順を説明します。 ヘルスケアセンターでスクリーニングを受けることを決定した女性は、利用可能なスケジュールに関する情報を受け取ります。 CHW は、通常の手順と配送スケジュールに従って、自家採取したサンプルをヘルスケア センターに持ち込みます。そこでは、州の HPV 検査室に送られるようにすべての採血管が保管されます。

CHW は F883 テンプレートを更新します。これは、CHW が世帯とその構成員の社会人口統計および健康データを収集するために使用する標準 PHC フォームです。 それに加えて、CHW は特定のアンケートを使用して、包含/除外基準、セルフテストの許容性、およびセルフテストを行う/行わない理由に関する基本情報を収集します。

• 従来のサンプル グループ:

CHW が健康回診中に実施する家庭訪問では、選ばれた CHW が担当するすべての家庭を訪問し、対象となる女性を調査に参加するよう招待し、関連する目標と活動に関する必要な情報を提供します。 研究への参加を希望する適格な女性は、インフォームドコンセントに署名するよう招待されます。 次に、子宮頸がん検診を推進するための教育講演が行われます。 彼らには、ヘルスケアセンターでの HPV 検査に関する情報や、病気の予防に関する教材が提供されます。

CHW は F883 テンプレートを更新します。これは、CHW が世帯とその構成員の社会人口統計および健康データを収集するために使用する標準 PHC フォームです。 それに加えて、CHW は特定のアンケートを使用して、包含/除外基準に関する基本情報を収集します。

このグループの女性は、従来の検査のためにヘルスケアセンターを訪問すると、州のプロトコルと規制の枠組みに基づいて、HPV と Pap の検査を同時に受けます。 サンプルは、州の標準的なメカニズムに従って、細胞学および HPV 検査室で読み取られるように送信されます。

1.2) 結果の提供、フォローアップおよび治療:

• セルフテスト グループ:

HPV陽性と検査された女性は、結果を知らせるためにCHWの訪問を受けます。 彼らは、最寄りのヘルスケアセンターで診断研究（膣鏡検査/生検）を受けるよう招待されます。 CHW は、スケジュール、専門家、医療センターの利用可能性について説明します。

コルポスコピーの画像が疑わしいこれらの女性は、州の病理解剖学研究所によって読み取られるように、コルポスコピーを対象とした生検が行われます。

組織学的に前がん病変が確認された女性は、国立保健省によるHPV検査の組み込みの枠組みにおける子宮頸がん予防のための女性のスクリーニング、フォローアップおよび治療に関する勧告20に基づいて確立されたプロトコルに基づいてフォローアップおよび治療されます。 .

パップテスト、コルポスコピー、生検、治療に関するデータは、州の子宮頸がん予防プログラムに従って、SITAM (スクリーニング情報システム) に登録されます。

• 従来のサンプル グループ:

HPV陽性でパップテストに異常のある女性は、CHWが訪問して結果を知らせ、最寄りのヘルスケアセンターでコルポスコピーを受けるよう勧めます。 CHW は、スケジュール、専門家、医療センターの利用可能性について説明します。

HPV検査で陽性であるがパップテストが正常な女性は、子宮頸がん予防のための州プログラムによって定められた通常の手順に基づいて結果を受け取ります。

コルポスコピーの画像が疑わしいこれらの女性は、州の病理解剖学研究所によって読み取られるように、コルポスコピーを対象とした生検が行われます。

組織学的に前がん病変が確認された女性は、国立保健省による、HPV 検査の組み込みの枠組みにおける子宮頸がんのスクリーニング、フォローアップ、および予防に関する推奨事項に記載されているプロトコルに基づいて、フォローアップおよび治療を受ける必要があります20。

パップテスト、膣鏡検査、生検、治療に関するデータは、州の子宮頸がん予防プログラムに基づいて SITAM に登録されます。

2. CHW のトレーニング:

参加しているすべての CHW は、研究について通知され、特別なトレーニングが提供されます。 トレーニングセッションでは、研究の目標、実行される主な活動、およびそれぞれが実行する必要がある特定のタスクが説明されます。

3. 通信資料の作成:

研究に参加する CHW のために有益な資料が用意され、その中で研究の主な目標が説明され、家庭訪問中に従うべき手順を含むガイドラインが提供されます。

同様に、そのオプションが提供される女性には、セルフテストの指示が記載された特別なリーフレットが作成されます。

さらに、接触したすべての女性には、子宮頸がんの予防と HPV テストに関する一般的なリーフレットが提供され、セルフテストを行った女性には、HPV テスト結果の意味に関するリーフレットが提供されます。

4. サンプルの選択とサイズ

1. カバレッジ調査のサンプル サイズの提案

   調査に参加する CHW を選択する目的で、フフイ州のすべての CHW のリストが作成されます (N = 678)。 次に、性別と医療センターのタイプ (都市または地方) によって分類されます。 2011 年に PHC システムによって定期的なパフォーマンスが評価された CHW は、調査から除外されます。

   150 ～ 200 の CHW がランダムに選択され、性別とヘルスケア センターのタイプによって定義された 4 つの階層のサイズに比例するサンプルが選択されます。 すべての階層で選択された CHW は、研究グループのそれぞれにランダムに割り当てられます (セルフテスト グループに半分、従来のサンプル グループに半分)。

   CHW がラウンドの 2 回の訪問で平均 40 人の女性 (最小目標は 20 人の女性) を登録すると仮定すると、すべての研究グループに登録された女性の総数は、少なくとも約 75 x 40 = 3.000 (数CHW の数 x CHW あたりの女性の数) で、合計 6,000 人の女性が調査に参加しました。 クラス内相関係数 (CIC) が 0.05、0.075、または 0.10 であると仮定します。有意水準 5% の検定で、最初のカバレッジ インジケーターの 10% の変化 (50% から 60% へ) を検出する検出力は 0.999 です。 、それぞれ 0.97 および 0.93。

2. セルフテストの許容性の推定

   受容性は、セルフテストまたは従来のサンプルオプションを提供された女性の数に対するセルフテストの実行を受け入れる女性の割合として定義されます。 前のセクションで説明したシナリオでは、母集団内の許容可能性の 95% 信頼区間の予想される半分の長さは、CIC が 0.05、0.075、および 0.1 の場合、それぞれ 3.1%、3.5%、および 4.0% です。

   これらの値は、信頼区間の長さに関する最悪の状況を考慮して明らかにされています。これは、50% の許容可能性を想定することから生じます。

3. 一次スクリーニング法としての HPV セルフテストと細胞診の CIN2+ 検出率比較のサンプルサイズ

2011 年に子宮頸がん予防のための州プログラムの枠組みの中で診断された組織学的に確認された CIN2 + 病変の検出率を、一次スクリーニング方法としての細胞診に基づいて、HPV セルフテスト検出率 (相対感度) と比較します。 この分析には、州のスクリーニング プログラムの枠組みで、2011 年に細胞診でスクリーニングされた 30 歳以上の約 20,000 人の女性と、2011 年に HPV セルフテストによってスクリーニングされると予想される 3,000 人の女性が含まれます。現在の研究プロジェクトの枠組み。

フフイ州での 2011 年の細胞診検出率は約 0.8% です。 HPV セルフテストで達成される検出率が 1.4%、1.6%、1.8%、または 2.0% であると仮定すると、片側検定の検出力 (5% の有意水準) を比較します。 CIN2+ の検出率は、それぞれ 0.895、0.977、0.966、および 0.999 であることが判明しました。 検出力の計算は、CHW が CIN2+ の検出率に影響を与えないと仮定して行われました。

5. データベース:

研究のために特別に構築されたデータベースが使用されます。これには、無作為化グループに関するデータ、研究への参加への同意、基本的な社会人口統計学的データ、(対応するグループでの) セルフテストの実現、および必要に応じてセルフテストを行う/行わない理由が含まれます。 最後に、SITAM からデータをインポートし、一意の識別番号 (DNI) に基づいてデータをリンクして、HPV テストの実現がアップロードされます。

データ入力は、範囲および項目間の一貫性チェックを含む特定のソフトウェアを介して行われます。 想定範囲外のエントリーはできません。 データ入力は 3 回のデータ入力で行い、品質管理のために 20% の質問票を再入力します。 データは、統計パッケージ (Stata) による分析と互換性のあるファイル (TXT、DBF、SQL) に保存されます。

データ クリーニング プロセスでは、計画的な方法で積極的にエラーを検索します。 データのスクリーニングには、異常値 (不一致を含む)、分布の奇妙なパターン、予期しない分析結果の 4 種類の異常の検索が含まれます。 スクリーニング方法には、並べ替え後のデータ テーブルの参照、整合性チェックに合格しなかった変数の出力、分布のグラフィカルな調査、度数分布とクロス集計、および要約統計が含まれます。 エラーが特定されたら、データ フローの前の段階に移動して、値が一貫して同じかどうかを確認します。 データ入力段階でエラーが見つからない場合は、何が起こったのかについて面接官に質問します。 可能であれば、再測定のためにインタビュー対象者に連絡します。

女性によって報告された以前の HPV 検査の精度は、検査データベース (SITAM) からの情報と交差します。 以前に HPV 検査を受けたことがないが、SITAM データベースで検査を受けたと報告した女性は、研究から除外されます。

プロジェクト データベースも PHC データベースと照合されます。 その目的のために、研究に含まれる地域に住む 30 歳以上の女性の記録が、PHCS データベースからインポートされます。これには、女性の名前、DNI、および基本的な社会人口統計データが含まれます。

欠損データの計画

HPV検査室に到着するすべてのサンプルのデータは網羅的で完全です。 結果は、臨床検査データベース (SITAM) に効果的に記録された検査の数 / 研究群の女性の数として定義されるため、主要な結果に欠損データがあるとは予想されません。

SITAM データベースは、コルポスコピーと生検というフォローアップ診断手順に関して完全ではありません。 HPV 陽性の女性のコルポスコピーおよび/または生検結果のデータが欠落している場合、プロジェクト チームは、子宮頸がん予防のための州プログラムのナビゲーターに連絡します。 州のプログラムにおける通常のナビゲーターの役割は、診断/治療手順を完了するのに問題があった異常な結果を持つ女性に連絡して、プロセスを完了できるようにサポートを提供することです. また、医療専門家に連絡して、女性から報告された情報を確認することもできます。たとえば、女性が治療を受けたと報告したが、SITAM にデータが登録されていない場合などです。 その場合、彼らは医療専門家に連絡して、提供された治療とその結果を確認します。 ナビゲーターによって収集された情報は、SITAM の特定のモジュールに入力されます。このモジュールは、欠落しているケースのデータを完成させるためにも使用されます。

6. データ分析:

データ分析は、特定の商用ソフトウェア (STATA 10.0 または SAS) を介して行われます。

6.1 セルフテストの許容性:

受容性は、セルフテストと従来のサンプルの間のオプションを提供された女性の数に対するセルフテストを受け入れた女性の数として定義されます (セルフテストを受け入れた女性の割合)。 すべての CHW は同じ指示と資料を受け取りますが、セルフテストの提供方法には違いがあることが予想されます。 . この母集団の受容性は、受容性に対する CHW の影響を制御し、適切な分散推定に到達するために、CHW によって計算された受容性の平均として推定されます。 さらに、CHW によって受け入れ可能性に導入された変動性が研究され、男性と女性の CHW によって得られた結果、および農村部と都市部の CHW によって得られた結果が比較されます。

6.2 スクリーニングと診断への女性の参加を促進するセルフテストの有効性:

セルフテストグループと従来のサンプルグループで HPV テストを行った女性の割合が比較されます。 CHW ごとに 3 つの異なるカバレッジ指標が考慮されます。 これらは、以下に関するフィールドワークでスクリーニングされた女性の数として定義されます。

1. 研究への参加を受け入れた CHW が到達した女性の数。
2. その CHW に適格な女性の数 (CHW が女性に連絡できたかどうかは関係ありません)。

すべての CHW について、コルポスコピーの適応がある女性の総数に対するフォローアップ期間内にコルポスコピーを受けた女性の数と同様に、フォローアップ診断の適応の順守を測定します。

戦略の効果 (従来のサンプルの昇格に対するセルフテスト オプションを提供する) は、平均差検定または独立したサンプルのノンパラメトリック検定を使用して、カバレッジ メジャーのそれぞれについて推定されます。

6.3 CIN 2+ 検出率:

CIN2+ を検出する細胞診のスクリーニングに対する HPV 自己検査の有効性は、検出率の差および検出率の比として推定されます。 特定の推定値が提供されるだけでなく、検出された CIN2+ の数に基づいて、有効性と正確なテストまたは漸近テストの両方の信頼区間が適切に実行されます。

さらに、セルフテストを行った女性グループの CIN2+ 検出率と、HPV の検査を受けたフフイ州の女性の総数 (従来のサンプル戦略 + トリアージ Pap テスト) を比較します。 2012 年 12 月。 観察された差に対する比較の力は、結果の報告時に通知されます。