Evaluering av selvtesting av humant papillomavirus (HPV) for å øke screeningopptaket (EMA)

Beskrivelse av problemstillingen og studiebegrunnelse

Høy screeningsdekning av kvinner med høyere risiko er en viktig komponent i organiserte program for forebygging av livmorhalskreft (CC). Likevel er det en utfordring å nå høye dekningsnivåer, hovedsakelig for programmer implementert i utviklingsland som i de fleste tilfeller ikke har oppnådd høye dekningsnivåer for å effektivt ha innvirkning på forekomsten og dødeligheten av sykdommen1,2.

I Argentina anslås det at 40 % av fattige kvinner aldri har deltatt i screeningprogrammer3. Det er vist at det er blant de kvinnene med lav screeningfrekvens at livmorhalskreft hovedsakelig diagnostiseres4. I vårt land viser dekningskartet en omvendt samsvar med dødelighetskartet for livmorhalskreft. Kvinner som bor i regionene nordvest og nordøst, hvor dødeligheten er høyest, har størst sannsynlighet for å undersøke underbrukere.

Mangel på informasjon om CC-forebygging, mangel på støttenettverk, skam knyttet til seksualitet og kropp, og frykt for kreft er faktorer som hindrer kvinner i en informert beslutningsprosess om eget helsevesen. I sin tur er kvinners autonomi ofte betinget av egenskapene til helsesystemene som reagerer på et top-down og medikalisert system hvor det er en asymmetri av kunnskap og makt mellom helsepersonell og brukere.

Siden oppdagelsen av årsakssammenhengen mellom onkogen HPV (humant papillomavirus) og CC, har nye screeningsbaserte HPV-deteksjonsverktøy blitt utviklet. Hybridfangst HPV-testen (HC2) oppdager tilstedeværelsen av DNA av de 13 høye onkogene risikotypene i kvinnens livmorhals. Det er bevist at HPV-testen er svært effektiv for å oppdage pre-kreftlesjoner og redusere dødeligheten av livmorhalskreft5.

I provinsen Jujuy CC er HC2 tilgjengelig i alle offentlige helsesentre siden 2011, med sikte på å forbedre effektiviteten i påvisning av høygradige lesjoner og kreft og redusere dødeligheten.

En av utfordringene for programmer som introduserer HPV-testing er å fortsette å forbedre screeningsdekningsindikatorene. Denne nye teknologien har potensial til å redusere tilgangsbarrierer for screening, gitt det faktum at HPV-testen gir mulighet for selvtesting, en praksis som kan gjøres hjemme. Med selvtesten tar kvinnen selv en skjedeprøve med en børste som brukes til dette formålet.

Studier utført i forskjellige land i verden og Latin-Amerika har vist at HPV-selvtesten er høy6. Den vaginale selvtesten lar deg overvinne noen av barrierene knyttet til screening som geografisk tilgjengelighet og skam over å få tatt en prøve av helsepersonell. Det vil si at selvtesten har et stort potensial for å øke screeningsdekningen, slik at kvinner får økt autonomi for deres forebygging av livmorhalskreft.

HC2 HPV-testen er en molekylærbiologisk teknologi som oppdager tilstedeværelsen av 13 DNA-typer med høy onkogen risiko (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 og 68) i livmorhalsceller. Det er en nøyaktig teknologi, svært reproduserbar og med en estimert følsomhet på mer enn 90 %, mye høyere enn cytologien. Ulike studier i Latin-Amerika og verden står for HPV-testens høyere sensitivitet mot cytologi7,8,9,10,11,12,13,14.

Samtidig er HC2 HPV-testen den eneste i verden hvis effektivitet for å redusere forekomst og dødelighet av livmorhalskreft er vitenskapelig bevist. En studie utført i India15 konkluderte med at forekomsten og dødeligheten var signifikant høyere i gruppene screenet med cytologi eller visuell inspeksjon med eddiksyre (VIA) sammenlignet med gruppen screenet med HC2. HC2 testscreening kunne oppnå en reduksjon på nesten 50 % i dødelighetsraten.

Når det gjelder selvtesten, ble dens høyere sensitivitet mot cytologi for påvisning av cervix cancer precursor lesjoner (CIN2+) også observert i forskjellige studier11,16.

CIN2+-deteksjonsraten (histologisk bekreftet diagnose) viser også en relativ fordel med HPV-testen fremfor cytologi. Ulike studier har funnet at deteksjon av CIN2+ er høyere ved selvtest mot cytologi 17,18. På den annen side fant en studie utført i Mexico at CIN2+-selvtestdeteksjonshastigheten for lesjoner er 3,4 ganger høyere enn for cytologi (relativ sensitivitet)19.

Setting av studiet

Provinsen Jujuy ble valgt til å utvikle denne studien på grunn av det faktum at screening basert på HPV-testing som primærtest ble introdusert i 2011. Provinsen Jujuy har en høy dødelighet (11,8 x 100 000 kvinner i perioden 2008-2011), og det er en av provinsene som er satt som en prioritet i det nasjonale programmet for forebygging av livmorhalskreft. Primary Health Care System (PHC) integrerer omtrent 700 CHW som en gang i semesteret besøker omtrent 110 000 husstander. I hvert besøk kontakter CHW voksne i husholdningen og utfører helserelaterte oppgaver, inkludert promotering av livmorhalskreftscreening. CHWs ytelse evalueres årlig og klassifiseres som god eller regelmessig.

Mål for studien

En klynge randomisert studie vil bli utført; den vil inkludere et totalt antall på 150-200 helsearbeidere i samfunnet (CHW) og 6 000 kvinner.

Målet med denne studien er:

1. å vurdere effektiviteten av selvtesten for å øke kvinners deltakelse i screeningsprogrammer,
2. å vurdere akseptabiliteten av selvtest hos kvinner.
3. å vurdere HPV-selvtesteffektivitet for påvisning av CIN2+ lesjoner mot cytologi i primær screening.

Studie randomisert etter befolkningsklynger

Et totalt antall på 150-200 CHW fra primærhelsesystemet (PHCS) i provinsen Jujuy vil bli randomisert i to grupper: selvtestgruppe (ST) og konvensjonell prøvegruppe (CS)

1. ST-gruppe: CHWs vil invitere kvalifiserte kvinner i deres område til å velge mellom å ta en selvtest eller få en konvensjonell prøve tatt av en helsepersonell på nærmeste helsestasjon.
2. CS Group: CHWs vil invitere kvalifiserte kvinner i deres område til å få en konvensjonell prøve tatt av en helsepersonell på nærmeste helsestasjon.

1) Prosedyrer som skal utføres i hver gruppe:

1.1) Aktivt søk

• Selvtestgruppe:

Under hjemmebesøkene som CHWs gjennomfører under helserunder, vil utvalgte CHWs besøke hver husstand de er ansvarlig for og vil invitere kvalifiserte kvinner til å delta i studien, og gi dem nødvendig informasjon om målene og aktivitetene som er involvert. Kvalifiserte kvinner som er villige til å delta i studien vil bli invitert til å signere et informert samtykke. Deretter vil de få tilbud om å ta en selvtest eller å besøke et helsesenter for å få tatt en prøve av helsepersonell. Kvinner som er enige om selvtesten vil få muligheten til å ha mer tid til å gjøre testen hvis de trenger det, og CHW-ene vil komme tilbake senere for å hente oppsamlingsrøret. CHWs vil forklare fremgangsmåten basert på kommunikasjonsmaterialet designet for dette formålet. Kvinner som bestemmer seg for screening ved helsestasjoner vil få informasjon om tilgjengelige timeplaner. CHW-ene vil bringe den selvuttatte prøven til helsesenteret, hvor alle oppsamlingsrør vil bli lagret for å sendes til det provinsielle HPV-laboratoriet, i henhold til vanlige prosedyrer og leveringsplaner.

CHWs vil oppdatere F883-malen, standard PHC-skjemaet som brukes av CHWs for å samle inn sosiodemografiske og helsedata for husholdningen og dens medlemmer. I tillegg til det vil CHWs bruke et spesifikt spørreskjema for å samle grunnleggende om inkluderings-/eksklusjonskriterier, aksept av selvtesting og grunner for å gjøre/ikke gjøre selvtesting.

• Konvensjonell prøvegruppe:

Under hjemmebesøkene som CHWs gjennomfører under helserunder, vil utvalgte CHWs besøke hver husholdning de er ansvarlig for og vil invitere de kvalifiserte kvinnene til å delta i studien, og gi dem nødvendig informasjon om målene og aktivitetene som er involvert. Kvalifiserte kvinner som er villige til å delta i studien vil bli invitert til å signere et informert samtykke. Deretter vil de få en undervisningsforedrag som fremmer livmorhalsscreening. De vil få informasjon om HPV-testing ved helsestasjoner samt undervisningsmateriell om forebygging av sykdommen.

CHWs vil oppdatere F883-malen, standard PHC-skjemaet som brukes av CHWs for å samle inn sosiodemografiske og helsedata for husholdningen og dens medlemmer. I tillegg til det vil CHWs bruke et spesifikt spørreskjema for å samle grunnleggende om inkluderings-/ekskluderingskriterier,

Kvinner fra denne gruppen, når de besøker helsesenteret for den konvensjonelle testen, vil bli tatt en HPV- og Pap-test samtidig, basert på provinsielle protokoller og regelverk. Prøver vil bli sendt for å bli avlest ved Cytology and HPV Laboratory, i henhold til standard provinsielle mekanismer.

1.2) Levering av resultater, oppfølging og behandling:

• Selvtestgruppe:

Kvinner testet HPV-positive vil få besøk av CHW for å informere dem om resultatet. De vil bli invitert til å gjennomgå diagnosestudier (kolposkopi/biopsi) ved sitt nærmeste helsesenter. CHW vil orientere dem om tilgjengeligheten av rutetider, fagpersoner og helsesentre.

De kvinnene med mistenkelige kolposkopiske bilder vil få tatt en målrettet kolposkopi-rettet biopsi, som skal leses av det provinsielle patologiske anatomi-laboratoriet.

Kvinner med histologisk bekreftede precancerøse lesjoner vil bli fulgt opp og behandlet basert på protokollene fastsatt i Anbefalinger for screening, oppfølging og behandling av kvinner for forebygging av livmorhalskreft innenfor rammen av HPV-testinkorporeringen, av det nasjonale helsedepartementet20 .

Dataene om Pap-tester, kolposkopi, biopsi og behandlinger vil bli registrert hos SITAM (screeningsinformasjonssystem), i henhold til provinsprogrammet for forebygging av livmorhalskreft.

• Konvensjonell prøvegruppe:

Kvinner testet HPV-positiv, med unormal Pap-test, vil få besøk av CHW for å informere dem om resultatet og invitere dem til å gjennomgå en kolposkopi på deres nærmeste helsestasjon. CHW vil orientere dem om tilgjengeligheten av rutetider, fagpersoner og helsesentre.

Kvinner testet HPV-positiv, men med en normal Pap-test, vil motta resultatene basert på de vanlige prosedyrene fastsatt av Provincial Program for Prevention of Cervical Cancer.

De kvinnene med mistenkelige kolposkopiske bilder vil få tatt en målrettet kolposkopi-rettet biopsi, som skal leses av det provinsielle patologiske anatomi-laboratoriet.

Kvinner med en histologisk bekreftet precancerøs lesjon bør følges opp og behandles basert på protokollene angitt i Anbefalinger for screening, oppfølging og forebygging av livmorhalskreft innenfor rammen av HPV-testinkorporering, av det nasjonale helsedepartementet20.

Dataene om Pap-tester, kolposkopi, biopsi og behandlinger vil bli registrert i SITAM, basert på Provincial Program for Prevention of Cervical Cancer.

2. Opplæring for CHWs:

Alle deltakende CHWs vil bli informert om studien og en spesiell opplæring vil bli gitt. Under treningsøktene vil målene for studiet, hovedaktivitetene som skal utføres og de spesifikke oppgavene som hver enkelt av dem må utføre, bli forklart.

3. Produksjon av kommunikasjonsmateriell:

Informativt materiale vil bli utarbeidet for CHWs som deltar i studien, hovedmålene for studien vil bli forklart i den og retningslinjer med trinnene som skal følges under hjemmebesøket vil bli gitt dem.

På samme måte vil det utarbeides en spesiell brosjyre med instruksjonene for selvtesten som skal leveres til de kvinnene som dette alternativet tilbys.

Dessuten vil alle kontaktede kvinner få generelle brosjyrer om forebygging av livmorhalskreft og HPV-testen, og de kvinnene som tok selvtesten vil få utdelt et brosjyre om betydningen av HPV-testresultatene.

4. Prøvevalg og størrelse

1. Foreslått utvalgsstørrelse for dekningsstudien

   Med det formål å velge CHW-er som deltar i studien, vil det bli laget en liste over alle CHW-ene i provinsen Jujuy (N = 678). Deretter vil de bli klassifisert etter kjønn og type helsestasjon (by eller landlig). CHW-ene som i løpet av året 2011 har blitt vurdert til regelmessig ytelse av PHC-systemet, vil bli ekskludert fra studien.

   150-200 CHW vil bli tilfeldig valgt, i et utvalg proporsjonalt med størrelsen på fire strata definert etter kjønn og helsestasjonstype. CHW-ene som er valgt i hvert stratum vil bli tilfeldig tildelt hver av studiegruppene (halvparten for selvtestgruppen og halvparten for den konvensjonelle prøvegruppen).

   Forutsatt at en CHW vil registrere et gjennomsnitt på 40 kvinner (med et minimumsmål på 20 kvinner) i de to besøkene i runden, vil det totale antallet kvinner som er påmeldt i hver studiegruppe være omtrentlig minst 75 x 40 = 3.000 (antall). av CHWs x antall kvinner per CHW) med et totalt antall på 6.000 kvinner i studien. Vi antar at koeffisienten for intraklassekorrelasjon (CIC) er 0,05, 0,075 eller 0,10, kraften til å oppdage en 10 % endring (fra 50 % til 60 %) i den første dekningsindikatoren for en 5 % signifikansnivåtest er 0,999 henholdsvis 0,97 og 0,93.

2. Selvtest akseptabilitetsestimat

   Akseptabilitet er definert som prosentandelen av kvinner som aksepterer å ta selvtesten mot antallet kvinner som tilbys selvtesten eller det konvensjonelle prøvealternativet. Under scenariet beskrevet i forrige avsnitt er den forventede halve lengden av 95 % konfidensintervallet for aksept i befolkningen 3,1 %, 3,5 % og 4,0 % for en CIC på henholdsvis 0,05, 0,075 og 0,1.

   Disse verdiene oppstår med tanke på den verste situasjonen når det gjelder lengden på konfidensintervallet, som stammer fra å anta en akseptabilitet på 50 %.

3. Prøvestørrelse for sammenligning av CIN2+-deteksjonshastighet av HPV-selvtest versus cytologi som en primær screeningsmetode

Vi vil sammenligne deteksjonsraten for histologisk bekreftede CIN2+-lesjoner diagnostisert i 2011 innenfor rammen av provinsprogrammet for forebygging av livmorhalskreft, basert på cytologi som primær screeningsmetode, mot HPV-selvtestdeteksjonsraten (relativ sensitivitet). Denne analysen vil inkludere ca. 20.000 kvinner på 30 år og eldre screenet med cytologi i løpet av året 2011, innenfor rammen av det provinsielle screeningprogrammet, og de 3.000 kvinnene som forventes å bli screenet ved hjelp av HPV-selvtesten innen rammen for dette forskningsprosjektet.

Cytologideteksjonsraten for 2011 i provinsen Jujuy er på omtrent 0,8 %. Hvis det antas at med HPV-selvtesten vil deteksjonsraten som skal nås være på 1,4 %, 1,6 %, 1,8 % eller 2,0 %, styrken til den ensidede testen (5 % signifikansnivå) for å sammenligne CIN2+ deteksjonshastigheter viser seg å være henholdsvis 0,895, 0,977, 0,966 og 0,999. Effektberegningen ble gjort forutsatt at det ikke er noen innvirkning produsert av CHW på CIN2+-deteksjonshastigheten.

5. Database:

En database bygget spesielt for studien vil bli brukt; den vil inkludere data om randomiseringsgruppe, avtale om å delta i studien, grunnleggende sosiodemografiske data, realisering av selvtest (i tilsvarende gruppe), og eventuelt årsaker til å gjøre/ikke gjøre selvtesten. Til slutt vil realiseringen av HPV-testen lastes opp ved å importere dataene fra SITAM, og koble data basert på det unike identifikasjonsnummeret (DNI).

Datainntasting vil skje gjennom spesifikk programvare som vil inkludere kontroll av rekkevidde og konsistens mellom varer. Påmeldinger utenfor det forventede området vil ikke bli tillatt. Datainntasting vil skje ved 3 datainntastinger, med gjeninntasting av 20 % av spørreskjemaene for kvalitetskontroll. Data vil bli lagret i filer (TXT, DBF, SQL) som er kompatible med deres analyse med statistiske pakker (Stata).

Datarenseprosessen vil aktivt søke etter feil på en planlagt måte. Datascreening vil omfatte søk etter fire typer rariteter: uteliggere (inkludert inkonsekvenser), merkelige mønstre i distribusjoner og uventede analyseresultater. Screeningmetoder vil omfatte bla gjennom datatabeller etter sortering, utskrifter av variabler som ikke består konsistenssjekker, grafisk utforskning av distribusjon, frekvensfordelinger og krysstabeller og oppsummerende statistikk. Når feil har blitt identifisert, vil vi gå til tidligere stadier av dataflyten for å se om verdien er konsekvent den samme. Hvis det ikke blir funnet feil i dataregistreringsfasen, vil vi spørre intervjueren om hva som kan ha skjedd. Om mulig vil vi kontakte intervjuobjektet for gjentatt måling.

Nøyaktigheten av tidligere HPV-test rapportert av kvinnen vil bli krysset med informasjon fra laboratoriedatabasen (SITAM). De kvinnene som har rapportert at de ikke har hatt en tidligere HPV-test, men med en test i SITAM-databasen, vil bli ekskludert fra studien.

Prosjektdatabasen vil også bli matchet med PHC-databasen. For det formål vil registreringer av kvinner på 30 år og eldre som bor i områdene som er inkludert i studien importeres fra PHCS-databasene, inkludert navn, DNI og grunnleggende sosiodemografiske data om kvinnen.

Planlegg for manglende data

Dataene er uttømmende og fullstendige for alle prøver som kommer til HPV-laboratoriet. Fordi vi definerer resultatene som antall tester effektivt registrert i laboratoriedatabasen (SITAM) / antall kvinner i studiearmen, forventer vi ikke å ha manglende data i hovedresultatet.

SITAM-databasen er mindre komplett når det gjelder oppfølgingsdiagnoseprosedyrer: kolposkopi og biopsier. I de tilfellene der HPV+-kvinner mangler data for kolposkopi og/eller biopsiresultater, vil prosjektgruppen kontakte Navigators fra Provincial Program for Cervical Cancer Prevention. Vanlige navigatørers rolle i provinsprogrammet er å kontakte kvinner med unormale resultater som har hatt problemer med å fullføre diagnose/behandlingsprosedyrer for å gi dem støtte slik at de kan fullføre prosessen. De kan også kontakte helsepersonell for å verifisere informasjon rapportert av kvinner: for eksempel i tilfeller der kvinner rapporterte å ha blitt behandlet, men ingen data er registrert i SITAM. I så fall kontakter de helsepersonell for å verifisere gitt behandling og resultater. Informasjon samlet inn av navigatører legges inn i SITAM i en spesifikk modul som også skal brukes til å komplettere data for manglende saker.

6. Dataanalyse:

Dataanalyse vil bli gjort gjennom spesifikk kommersiell programvare (STATA 10.0 eller SAS).

6.1 Akseptabilitet av selvtest:

Akseptabilitet er definert som antall kvinner som aksepterer selvtesten mot antall kvinner som tilbys muligheten mellom selvtesten og det konvensjonelle utvalget (andel kvinner som aksepterer selvtesten). Selv om alle CHW vil motta de samme instruksjonene og materialet, er det å forvente at det vil være forskjeller i måten selvtesten tilbys på, det være seg fordi de er mer overbevist om de relative fordelene, eller for deres kjønnstilstand osv. . Akseptabiliteten i denne populasjonen vil bli estimert som gjennomsnittet av akseptabilitetene beregnet av CHW, for å kontrollere virkningen av CHW-ene på akseptabiliteten og nå et passende variansestimat. Dessuten vil variabiliteten introdusert av CHWs på akseptabilitet bli studert og resultatene oppnådd av mannlige og kvinnelige CHWs vil bli sammenlignet, så vel som de oppnådd av CHWs i landlige og urbane områder.

6.2 Effektivitet av selvtest for å øke kvinners deltakelse i screening og diagnose:

Det vil bli en sammenligning av prosentandelen kvinner som tok HPV-testen i selvtestgruppen og den konvensjonelle prøvegruppen. Tre forskjellige dekningsindikatorer vil bli vurdert for hver CHW. Disse vil bli definert som antall kvinner screenet innenfor feltarbeidet angående:

1. Antall kvinner nådd av CHW som godtok å delta i studien.
2. Antallet kvalifiserte kvinner for den CHW (uavhengig av om CHW var i stand til å kontakte dem eller ikke).

For hver CHW vil vi måle overholdelse av indikasjonen for oppfølgingsdiagnose samt antall kvinner med kolposkopi indikasjon som gjennomgikk en kolposkopi i oppfølgingsperioden over det totale antallet kvinner med kolposkopi indikasjon.

Effekten av strategien (som tilbyr selvtestalternativet mot promotering av det konvensjonelle utvalget) vil bli estimert for hvert av dekningsmålene ved å bruke en middelforskjellstest eller en ikke-parametrisk test for uavhengige utvalg.

6.3 CIN 2+ deteksjonsfrekvens:

Effektiviteten av HPV-selvtesten mot screening av cytologi for å detektere CIN2+ vil bli estimert som forskjellen på deteksjonsratene og som deteksjonsraten. Spesifikke estimater vil bli gitt så vel som konfidensintervaller for både mål for effektivitet og nøyaktige eller asymptotiske tester vil bli utført etter behov basert på antallet CIN2+ oppdaget.

I tillegg vil det bli en sammenligning av CIN2+-deteksjonsraten i gruppen kvinner som gjorde selvtesten mot det totale antallet kvinner i provinsen Jujuy som ble testet for HPV (konvensjonell prøvestrategi + triage Pap-test) frem til kl. desember 2012. Kraften til sammenligningen for den observerte forskjellen vil bli informert ved rapportering av resultatene.