Оценка самотестирования на вирус папилломы человека (ВПЧ) для повышения эффективности скрининга (EMA)

Описание проблемы и обоснование исследования

Высокий охват скринингом женщин из группы повышенного риска является важным компонентом организованных программ профилактики рака шейки матки (РШМ). Тем не менее, достижение высоких уровней охвата представляет собой проблему, в основном для программ, реализуемых в развивающихся странах, которые в большинстве случаев не достигли высоких уровней охвата, чтобы эффективно влиять на заболеваемость и смертность от заболевания1,2.

По оценкам, в Аргентине 40% бедных женщин никогда не участвовали в программах скрининга3. Показано, что именно у женщин с низкой частотой скрининга в основном диагностируется рак шейки матки4. В нашей стране карта охвата показывает обратное соответствие карте смертности от рака шейки матки. Женщины, живущие в Северо-Западном и Северо-Восточном регионах, где уровень смертности самый высокий, с наибольшей вероятностью проводят скрининг среди тех, кто недостаточно употребляет наркотики.

Недостаток информации о профилактике РЦ, отсутствие сети поддержки, стыд, связанный с сексуальностью и телом, и страх перед раком являются факторами, которые препятствуют осознанному процессу принятия женщинами решений относительно собственного здоровья. В свою очередь, автономия женщин часто обусловлена ​​характеристиками систем здравоохранения, реагирующих на нисходящую и медикализованную систему, где существует асимметрия знаний и полномочий между специалистами здравоохранения и пользователями.

С момента открытия причинно-следственной связи между онкогенным ВПЧ (вирусом папилломы человека) и РШМ были разработаны новые инструменты скрининга, основанные на обнаружении ВПЧ. Тест гибридного захвата ВПЧ (HC2) определяет наличие ДНК 13 типов с высоким онкогенным риском в шейке матки женщины. Доказано, что тест на ВПЧ высокоэффективен для выявления предраковых состояний и снижения смертности от рака шейки матки5.

В провинции Жужуй CC HC2 доступен во всех государственных медицинских центрах с 2011 года с целью повышения эффективности выявления высокодифференцированных поражений и рака и снижения показателей смертности.

Одной из задач программ, внедряющих тестирование на ВПЧ, является дальнейшее улучшение показателей охвата скринингом. Эта новая технология может уменьшить барьеры доступа к скринингу, учитывая тот факт, что тест на ВПЧ позволяет проводить самотестирование, которое можно проводить дома. При самотестировании женщина берет себе вагинальный образец с помощью кисточки, используемой для этой цели.

Исследования, проведенные в разных странах мира и Латинской Америки, показали высокую приемлемость самотестирования на ВПЧ6. Вагинальный самотест позволяет преодолеть некоторые барьеры, связанные со скринингом, такие как географическая доступность и чувство стыда за взятие образца медицинским работником. То есть самотестирование имеет большой потенциал для увеличения охвата скринингом, предоставляя женщинам больше самостоятельности в лечении рака шейки матки.

Тест HC2 HPV представляет собой молекулярно-биологическую технологию, которая определяет наличие 13 типов ДНК с высоким онкогенным риском (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68) в клетки шейки матки. Это точная технология с высокой воспроизводимостью и предполагаемой чувствительностью более 90%, что намного выше, чем у цитологии. Различные исследования в Латинской Америке и мире объясняют более высокую чувствительность теста на ВПЧ по сравнению с цитологией7,8,9,10,11,12,13,14.

В то же время тест на ВПЧ HC2 является единственным в мире, эффективность которого в снижении заболеваемости и смертности от рака шейки матки была научно доказана. Исследование, проведенное в Индии15, показало, что показатели заболеваемости и смертности были значительно выше в группах, прошедших цитологический или визуальный осмотр с уксусной кислотой (VIA), по сравнению с группой, прошедшей скрининг с помощью HC2. Скрининг-тест на HC2 позволил снизить смертность почти на 50%.

Что касается самотестирования, то в различных исследованиях также наблюдалась его более высокая чувствительность по сравнению с цитологией для выявления предраковых поражений шейки матки (CIN2+)11,16.

Частота обнаружения CIN2+ (гистологически подтвержденный диагноз) также показывает относительное преимущество теста на ВПЧ перед цитологией. Различные исследования показали, что обнаружение CIN2+ выше в случае самопроверки против цитологии 17,18. С другой стороны, исследование, проведенное в Мексике, показало, что частота обнаружения поражений CIN2+ при самотестировании в 3,4 раза выше, чем при цитологическом исследовании (относительная чувствительность)19.

Постановка исследования

Провинция Жужуй была выбрана для проведения этого исследования в связи с тем, что скрининг, основанный на тестировании на ВПЧ в качестве основного теста, был введен в 2011 году. В провинции Жужуй высокий уровень смертности (11,8 x 100 000 женщин за период 2008-2011 гг.), и она является одной из провинций, определенных в качестве приоритетных в Национальной программе профилактики рака шейки матки. Система первичной медико-санитарной помощи (PHC) объединяет около 700 ОРЗ, которые один раз в семестр посещают около 110 000 домашних хозяйств. При каждом посещении ОРЗ контактируют со взрослыми в домашнем хозяйстве и выполняют задачи, связанные со здоровьем, включая пропаганду скрининга на рак шейки матки. Производительность CHW оценивается ежегодно и классифицируется как хорошая или обычная.

Цели исследования

Будет проведено кластерное рандомизированное исследование; в него войдут в общей сложности 150-200 общинных работников здравоохранения (ОРЗ) и 6000 женщин.

Цель этого исследования:

1. оценить эффективность самотестирования для увеличения участия женщин в программах скрининга,
2. оценить приемлемость самотестирования женщинами.
3. для оценки эффективности самодиагностики ВПЧ для выявления поражений CIN2+ по сравнению с цитологией при первичном скрининге.

Исследование, рандомизированное по популяционным кластерам

Общее количество 150–200 ОРЗ из системы первичной медико-санитарной помощи (PHCS) провинции Жужуй будет рандомизировано на две группы: группа самотестирования (ST) и группа традиционной выборки (CS).

1. Группа ST: ОРЗ предложат отвечающим требованиям женщинам из своего района сделать выбор между проведением самотестирования или получением обычного образца у медицинского работника в ближайшем медицинском центре.
2. Группа CS: ОРЗ будут приглашать отвечающих критериям женщин в своем районе для взятия обычного образца медицинским работником в ближайшем медицинском центре.

1) Процедуры для выполнения в каждой группе:

1.1) Активный поиск

• Группа самопроверки:

Во время посещений на дому, которые ОРЗ проводят во время обходов здоровья, отобранные ОРЗ посетят каждое домохозяйство, за которое они отвечают, и пригласят отвечающих критериям женщин для участия в исследовании, предоставив им необходимую информацию о целях и соответствующих мероприятиях. Подходящим женщинам, желающим участвовать в исследовании, будет предложено подписать информированное согласие. Затем им будет предложена возможность пройти самотестирование или посетить медицинский центр, чтобы медицинский работник взял образец. Женщинам, которые согласятся на самотестирование, будет предоставлена ​​возможность иметь больше времени для проведения теста, если они в этом нуждаются, и МРЗ вернутся позже, чтобы забрать собирательную трубку. ОРЗ объяснят процедуру на основе информационных материалов, предназначенных для этой цели. Женщины, решившие пройти обследование в медицинских центрах, получат информацию о доступных расписаниях. Медработники принесут самостоятельно взятый образец в медицинский центр, где будут храниться все пробирки для сбора образцов для отправки в провинциальную лабораторию по изучению ВПЧ в соответствии с обычными процедурами и графиками доставки.

ОРЗ обновят шаблон F883, стандартную форму PHC, используемую ОРЗ для сбора социально-демографических данных и данных о здоровье домохозяйства и его членов. В дополнение к этому ОРЗ будут использовать специальный вопросник для сбора основных сведений о критериях включения/исключения, приемлемости самотестирования и причинах проведения/непроведения самотестирования.

• Группа стандартных образцов:

Во время посещений на дому, которые ОРЗ проводят во время обходов здоровья, отобранные ОРЗ посетят каждое домохозяйство, за которое они отвечают, и пригласят подходящих женщин для участия в исследовании, предоставив им необходимую информацию о целях и соответствующих мероприятиях. Подходящим женщинам, желающим участвовать в исследовании, будет предложено подписать информированное согласие. Затем им будет предоставлена ​​образовательная лекция, пропагандирующая скрининг шейки матки. Им будет предоставлена ​​информация о тестировании на ВПЧ в медицинских центрах, а также образовательные материалы по профилактике заболевания.

ОРЗ обновят шаблон F883, стандартную форму PHC, используемую ОРЗ для сбора социально-демографических данных и данных о здоровье домохозяйства и его членов. В дополнение к этому, ОРЗ будут использовать специальный вопросник для сбора основных критериев включения/исключения,

Женщинам из этой группы при посещении медицинского центра для обычного теста будет одновременно проведен тест на ВПЧ и Пап-тест на основании провинциальных протоколов и нормативно-правовой базы. Образцы будут отправлены для анализа в лабораторию цитологии и ВПЧ в соответствии со стандартными провинциальными механизмами.

1.2) Выдача результатов, последующее наблюдение и лечение:

• Группа самопроверки:

Женщин с положительным результатом теста на ВПЧ посетит медицинский работник, чтобы проинформировать их о результате. Им будет предложено пройти диагностические исследования (кольпоскопия/биопсия) в ближайшем медицинском центре. CHW проинформирует их о наличии расписаний, специалистов и медицинских центров.

У тех женщин с подозрительными кольпоскопическими изображениями будет взята целенаправленная биопсия под контролем кольпоскопии, которая будет прочитана провинциальной лабораторией патологической анатомии.

Женщины с гистологически подтвержденными предраковыми поражениями будут наблюдаться и лечиться в соответствии с протоколами, установленными в Рекомендациях по скринингу, диспансерному наблюдению и лечению женщин для профилактики рака шейки матки в рамках включения тестов на ВПЧ, разработанных Национальным министерством здравоохранения20. .

Данные о тестах Папаниколау, кольпоскопии, биопсии и лечении будут зарегистрированы в SITAM (информационная система скрининга) в соответствии с положениями Провинциальной программы профилактики рака шейки матки.

• Обычная группа образцов:

Медицинский работник посетит женщин с положительным результатом теста на ВПЧ и отклонением от нормы мазка Папаниколау, чтобы проинформировать их о результате и пригласить пройти кольпоскопию в ближайшем медицинском центре. CHW проинформирует их о наличии расписаний, специалистов и медицинских центров.

Женщины с положительным тестом на ВПЧ, но с нормальным тестом Папаниколау получат результаты на основании обычных процедур, установленных Провинциальной программой профилактики рака шейки матки.

У тех женщин с подозрительными кольпоскопическими изображениями будет взята целенаправленная биопсия под контролем кольпоскопии, которая будет прочитана провинциальной лабораторией патологической анатомии.

Женщины с гистологически подтвержденным предраковым поражением должны находиться под наблюдением и лечиться в соответствии с протоколами, изложенными в Рекомендациях по скринингу, наблюдению и профилактике рака шейки матки в рамках включения тестов на ВПЧ, разработанных Национальным министерством здравоохранения20.

Данные о мазках Папаниколау, кольпоскопии, биопсии и лечении будут зарегистрированы в SITAM в соответствии с положениями Провинциальной программы профилактики рака шейки матки.

2. Обучение ОРЗ:

Все участвующие ОРЗ будут проинформированы об исследовании, и будет проведено специальное обучение. Во время учебных занятий будут объяснены цели исследования, основные виды деятельности, которые необходимо выполнить, и конкретные задачи, которые необходимо будет выполнить каждому из них.

3. Производство информационных материалов:

Для ОРЗ, участвующих в исследовании, будет подготовлен информационный материал, в нем будут разъяснены основные цели исследования и им будут предоставлены инструкции с инструкциями по выполнению действий во время посещения на дому.

Аналогичным образом будет подготовлена ​​специальная брошюра с инструкциями по самопроверке, которая будет доставлена ​​тем женщинам, которым будет предложен этот вариант.

Кроме того, всем контактировавшим женщинам будут выданы общие брошюры о профилактике рака шейки матки и тесте на ВПЧ, а женщинам, прошедшим самотестирование, будет предоставлена ​​листовка о значении результатов теста на ВПЧ.

4. Выбор образца и его размер

1. Предлагаемый размер выборки для исследования охвата

   С целью отбора ОРЗ, участвующих в исследовании, будет составлен список всех ОРЗ провинции Жужуй (N = 678). Затем они будут классифицированы по полу и типу медицинского учреждения (городское или сельское). ОРЗ, которые в течение 2011 года были оценены системой ПМСП как регулярные, будут исключены из исследования.

   150-200 ОРЗ будут отобраны случайным образом в выборке, пропорциональной размеру четырех страт, определенных по полу и типу медицинского учреждения. ОРЗ, отобранные в каждой страте, будут случайным образом распределены по каждой из исследовательских групп (половина для группы самопроверки и половина для группы обычной выборки).

   Предполагая, что ОРЗ зачислит в среднем 40 женщин (с минимальным целевым показателем в 20 женщин) в ходе двух посещений раунда, общее число женщин, включенных в каждую исследовательскую группу, будет приблизительно составлять не менее 75 x 40 = 3000 (количество ОРЗ x количество женщин на одного ОРЗ), при этом общее число женщин в исследовании составило 6000 человек. Мы предполагаем, что коэффициент внутриклассовой корреляции (КИК) равен 0,05, 0,075 или 0,10, мощность обнаружения 10%-ного изменения (с 50% до 60%) в первом показателе охвата для 5%-ного теста уровня значимости составляет 0,999. , 0,97 и 0,93 соответственно.

2. Оценка приемлемости самопроверки

   Приемлемость определяется как процентная доля женщин, согласившихся пройти самотестирование, по сравнению с числом женщин, которым предложили самотестирование или стандартный выборочный вариант. В сценарии, описанном в предыдущем разделе, ожидаемая половина длины 95% доверительного интервала для приемлемости в популяции составляет 3,1%, 3,5% и 4,0% для CIC 0,05, 0,075 и 0,1 соответственно.

   Эти значения получены с учетом наихудшей ситуации с длиной доверительного интервала, которая вытекает из предположения о приемлемости 50%.

3. Размер выборки для сравнения уровня обнаружения CIN2+ с помощью самодиагностики ВПЧ и цитологии в качестве основного метода скрининга

Сравним частоту выявления гистологически подтвержденных CIN2+ поражений, диагностированных в 2011 г. в рамках провинциальной программы профилактики рака шейки матки на основе цитологического метода как основного скринингового метода, с частотой выявления ВПЧ-самодиагностики (относительная чувствительность). Этот анализ будет включать примерно 20 000 женщин в возрасте 30 лет и старше, прошедших цитологический скрининг в течение 2011 года в рамках провинциальной программы скрининга, и 3 000 женщин, которые, как ожидается, будут проходить скрининг с помощью самотестирования на ВПЧ в рамках рамках настоящего исследовательского проекта.

Уровень выявления цитологии в 2011 году в провинции Жужуй составляет примерно 0,8%. Если предположить, что при самодиагностике ВПЧ уровень обнаружения будет составлять 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%, мощность одностороннего теста (уровень значимости 5%) для сравнения Частота обнаружения CIN2+ составляет 0,895, 0,977, 0,966 и 0,999 соответственно. Расчет мощности был выполнен в предположении, что CHW не влияет на частоту обнаружения CIN2+.

5. База данных:

Будет использоваться база данных, созданная специально для исследования; он будет включать данные о группе рандомизации, согласии на участие в исследовании, основных социально-демографических данных, проведении самотестирования (в соответствующей группе) и, при необходимости, причинах проведения/непроведения самотестирования. Наконец, реализация теста на ВПЧ будет загружена путем импорта данных из SITAM, связывая данные на основе уникального идентификационного номера (DNI).

Ввод данных будет производиться с помощью специального программного обеспечения, которое будет включать проверки диапазона и согласованности между элементами. Записи вне ожидаемого диапазона не допускаются. Ввод данных будет производиться за 3 ввода данных с повторным вводом 20% вопросников для контроля качества. Данные будут храниться в файлах (TXT, DBF, SQL), совместимых с их анализом в статистических пакетах (Stata).

Процесс очистки данных будет активно искать ошибки в плановом порядке. Проверка данных будет включать поиск четырех типов странностей: выбросов (включая несоответствия), странных закономерностей в распределениях и неожиданных результатов анализа. Методы проверки будут включать просмотр таблиц данных после сортировки, распечатку переменных, не прошедших проверку на непротиворечивость, графическое исследование распределения, распределения частот и перекрестных таблиц, а также сводную статистику. Как только ошибки будут выявлены, мы перейдем к предыдущим этапам потока данных, чтобы увидеть, постоянно ли значение остается одним и тем же. Если на этапе ввода данных не будет обнаружено ошибок, мы спросим интервьюера о том, что могло произойти. По возможности мы свяжемся с опрашиваемым для повторного измерения.

Точность предыдущего теста на ВПЧ, о котором сообщила женщина, будет сопоставлена ​​с информацией из лабораторной базы данных (SITAM). Те женщины, которые сообщили, что ранее не проходили тест на ВПЧ, но имеют тест в базе данных SITAM, будут исключены из исследования.

База данных проекта также будет сопоставлена ​​с базой данных PHC. С этой целью записи женщин в возрасте 30 лет и старше, проживающих в районах, включенных в исследование, будут импортированы из баз данных PHCS, включая имя, DNI и основные социально-демографические данные женщины.

Планирование недостающих данных

Данные являются исчерпывающими и полными для всех образцов, поступающих в лабораторию ВПЧ. Поскольку мы определяем результаты как количество тестов, эффективно зарегистрированных в лабораторной базе данных (SITAM)/количество женщин в группе исследования, мы не ожидаем отсутствия данных в основном результате.

База данных SITAM менее полна в отношении последующих диагностических процедур: кольпоскопии и биопсии. В тех случаях, когда у женщин с ВПЧ+ отсутствуют данные кольпоскопии и/или результатов биопсии, проектная группа свяжется с кураторами из провинциальной программы профилактики рака шейки матки. Обычная роль координаторов в провинциальной программе заключается в том, чтобы связаться с женщинами с аномальными результатами, у которых были проблемы с завершением процедур диагностики/лечения, чтобы оказать им поддержку, чтобы они могли завершить процесс. Они также могут связываться со специалистами в области здравоохранения для проверки информации, сообщаемой женщинами: например, в случаях, когда женщины сообщили о лечении, но данные не зарегистрированы в SITAM. В этом случае они связываются с медицинским работником, чтобы проверить предоставленное лечение и его результаты. Информация, собранная навигаторами, вводится в SITAM в специальном модуле, который также будет использоваться для заполнения данных о пропущенных случаях.

6. Анализ данных:

Анализ данных будет проводиться с помощью специального коммерческого программного обеспечения (STATA 10.0 или SAS).

6.1 Приемлемость самопроверки:

Приемлемость определяется как количество женщин, согласившихся на самотестирование, по сравнению с числом женщин, которым был предложен выбор между самотестированием и обычной выборкой (доля женщин, согласившихся на самотестирование). Хотя все ОРЗ получат одни и те же инструкции и материалы, следует ожидать, что будут различия в том, как предлагается самопроверка, будь то потому, что они больше убеждены в относительных преимуществах или в связи с их гендерным положением и т. д. . Приемлемость в этой популяции будет оцениваться как среднее допустимых значений, рассчитанных ОРЗ, чтобы контролировать влияние ОРЗ на приемлемость и получить соответствующую оценку дисперсии. Кроме того, будет изучена вариативность, вносимая ОРЗ в отношении приемлемости, и будут сопоставлены результаты, полученные ОРЗ мужского и женского пола, а также результаты, полученные ОРЗ в сельской и городской местности.

6.2 Эффективность самотестирования для расширения участия женщин в скрининге и диагностике:

Будет проведено сравнение процента женщин, прошедших тест на ВПЧ, в группе самопроверки и в группе обычной выборки. Для каждого ОРЗ будут рассматриваться три различных показателя охвата. Они будут определяться как количество женщин, прошедших скрининг в рамках полевой работы в отношении:

1. Число женщин, охваченных ОРЗ, которые согласились участвовать в исследовании.
2. Количество женщин, имеющих право на получение этого ОРЗ (независимо от того, смог ли ОРЗ связаться с ними или нет).

Для каждого МРЖ мы будем измерять приверженность показаниям к последующему диагностированию, а также количество женщин с показаниями к кольпоскопии, которым была проведена кольпоскопия в течение периода наблюдения, по сравнению с общим числом женщин с показаниями к кольпоскопии.

Эффект стратегии (предлагающей вариант самопроверки по сравнению с продвижением традиционной выборки) будет оцениваться для каждой из мер охвата с использованием теста разности средних или непараметрического теста для независимых выборок.

6.3 Скорость обнаружения CIN 2+:

Эффективность самотестирования ВПЧ против цитологического скрининга для выявления CIN2+ будет оцениваться как разница показателей обнаружения и как отношение показателей обнаружения. Будут предоставлены конкретные оценки, а также доверительные интервалы для обеих мер эффективности, а также будут выполнены точные или асимптотические тесты в зависимости от количества обнаруженных CIN2+.

Кроме того, будет проведено сравнение уровня выявления CIN2+ в группе женщин, которые прошли самотестирование, с общим числом женщин в провинции Жужуй, которые были протестированы на ВПЧ (традиционная стратегия выборки + сортировка Пап-теста) до декабрь 2012 г. Мощность сравнения для наблюдаемой разницы будет сообщена при сообщении результатов.