Avaliação do autoteste do vírus do papiloma humano (HPV) para aumentar a aceitação da triagem (EMA)

Descrição do problema e justificativa do estudo

A alta cobertura de triagem de mulheres com maior risco é um componente essencial dos programas organizados de prevenção do câncer do colo do útero (CC). Ainda assim, atingir altas coberturas é um desafio, principalmente para programas implantados em países em desenvolvimento que, na maioria das vezes, não atingiram altas coberturas para efetivamente impactar na incidência e mortalidade da doença1,2.

Na Argentina, estima-se que 40% das mulheres pobres nunca participaram de programas de rastreamento3. Tem sido demonstrado que é entre as mulheres com baixa frequência de rastreamento que o câncer do colo do útero é diagnosticado principalmente4. Em nosso meio, o mapa de cobertura apresenta correspondência inversa com o mapa de mortalidade por câncer do colo do útero. As mulheres que vivem nas regiões Noroeste e Nordeste, onde as taxas de mortalidade são mais altas, são as mais propensas a rastrear subusuárias.

A falta de informação sobre a prevenção do CCU, a falta de redes de apoio, a vergonha em relação à sexualidade e ao corpo e o medo do câncer são fatores que dificultam uma tomada de decisão informada pelas mulheres sobre os cuidados com a própria saúde. Por sua vez, a autonomia das mulheres é muitas vezes condicionada pelas características dos sistemas de saúde respondendo a um sistema top-down e medicalizado onde existe uma assimetria de saber e poder entre profissionais de saúde e utentes.

Desde a descoberta da associação causal entre o HPV oncogênico (Vírus do Papiloma Humano) e o CC, novas ferramentas de triagem baseadas na detecção do HPV foram desenvolvidas. O teste de captura híbrida do HPV (HC2) detecta a presença de DNA dos 13 tipos de alto risco oncogênico no colo do útero da mulher. Está comprovado que o teste de HPV é altamente eficaz na detecção de lesões pré-cancerosas e na redução da mortalidade por câncer cervical5.

Na província de Jujuy, o CC HC2 está disponível em todos os centros de saúde pública desde 2011, com o objetivo de melhorar a eficácia na detecção de lesões de alto grau e câncer e reduzir as taxas de mortalidade.

Um dos desafios para os programas que introduzem o teste de HPV é continuar melhorando os indicadores de cobertura de rastreamento. Essa nova tecnologia tem o potencial de reduzir as barreiras de acesso ao rastreamento, visto que o teste de HPV permite o autoteste, prática que pode ser realizada em casa. Com o autoteste a própria mulher colhe uma amostra vaginal com uma escova própria para o efeito.

Estudos realizados em diferentes países do mundo e na América Latina têm mostrado que a aceitabilidade do autoteste de HPV é alta6. O autoteste vaginal permite ultrapassar algumas das barreiras associadas ao rastreio, como a acessibilidade geográfica e a vergonha de ter uma amostra recolhida por um profissional de saúde. Ou seja, o autoteste tem um grande potencial para aumentar a cobertura do rastreamento, permitindo à mulher maior autonomia para os cuidados de prevenção do câncer do colo do útero.

O teste HC2 HPV é uma tecnologia de biologia molecular que detecta a presença de 13 tipos de DNA de alto risco oncogênico (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 e 68) no células do colo do útero. É uma tecnologia precisa, altamente reprodutível e com sensibilidade estimada em mais de 90%, muito superior à citologia. Diferentes estudos na América Latina e no mundo dão conta da maior sensibilidade do Teste de HPV contra a citologia7,8,9,10,11,12,13,14.

Ao mesmo tempo, o teste HC2 HPV é o único no mundo cuja eficácia na redução da incidência e mortalidade por câncer cervical foi comprovada cientificamente. Um estudo realizado na Índia15 concluiu que as taxas de incidência e mortalidade foram significativamente maiores nos grupos rastreados com citologia ou inspeção visual com ácido acético (IVA) em comparação com o grupo rastreado com HC2. A triagem do teste HC2 foi capaz de atingir uma redução de quase 50% na taxa de mortalidade.

Quanto ao autoteste, sua maior sensibilidade frente à citologia para a detecção de lesões precursoras do câncer do colo do útero (CIN2+) também foi observada em vários estudos11,16.

A taxa de detecção de NIC2+ (diagnóstico confirmado histologicamente) também mostra uma vantagem relativa do teste de HPV sobre a citologia. Diferentes estudos constataram que a detecção de NIC2+ é maior no caso do autoteste contra a citologia 17,18. Por outro lado, um estudo realizado no México constatou que a taxa de autoteste de lesões de NIC2+ é 3,4 vezes maior que a da citologia (sensibilidade relativa)19.

Configuração do estudo

A província de Jujuy foi selecionada para desenvolver este estudo devido ao fato de que a triagem baseada no teste de HPV como teste primário foi introduzida em 2011. A província de Jujuy tem uma alta taxa de mortalidade (11,8 x 100.000 mulheres no período 2008-2011) e é uma das províncias definidas como prioritárias no Programa Nacional de Prevenção do Câncer Cervical. O Sistema de Atenção Primária à Saúde (APS) integra aproximadamente 700 ACSs que visitam, uma vez por semestre, aproximadamente 110.000 domicílios. Em cada visita, os ACS contactam os adultos do agregado familiar e realizam tarefas relacionadas com a saúde, incluindo a promoção do rastreio do cancro do colo do útero. O desempenho do ACS é avaliado anualmente e classificado como bom ou regular.

Objetivos do estudo

Será realizado um estudo randomizado em cluster; incluirá um número total de 150-200 agentes comunitários de saúde (CHWs) e 6.000 mulheres.

O objetivo deste estudo é:

1. avaliar a eficácia do autoteste para aumentar a participação de mulheres em programas de rastreamento,
2. avaliar a aceitabilidade do autoteste por mulheres.
3. avaliar a eficácia do autoteste de HPV para detecção de lesões NIC2+ contra citologia na triagem primária.

Estudo randomizado por conglomerados populacionais

Um número total de 150-200 ACSs do Sistema de Atenção Primária à Saúde (PHCS) da Província de Jujuy será randomizado em dois grupos: Grupo de Autoteste (ST) e Grupo de Amostra Convencional (CS)

1. Grupo ST: Os ACS convidarão as mulheres elegíveis de sua área a escolher entre fazer um autoteste ou uma amostra convencional coletada por um profissional de saúde no centro de saúde mais próximo.
2. Grupo CS: Os CHWs convidarão mulheres elegíveis em sua área para que uma amostra convencional seja coletada por um profissional de saúde no centro de saúde mais próximo.

1) Procedimentos a realizar em cada grupo:

1.1) Busca ativa

• Grupo de autoteste:

Durante as visitas domiciliares que os ACS realizam durante as rondas de saúde, os ACS selecionados visitarão todos os domicílios sob sua responsabilidade e convidarão as mulheres elegíveis a participar do estudo, fornecendo-lhes as informações necessárias sobre os objetivos e atividades envolvidas. As mulheres elegíveis dispostas a participar do estudo serão convidadas a assinar um termo de consentimento informado. Em seguida, será oferecida a possibilidade de fazer um autoteste ou de se deslocar a um centro de saúde para a colheita de uma amostra por um profissional de saúde. As mulheres que concordarem com o autoteste terão a opção de ter mais tempo para fazer o teste, se necessário, e os ACS voltarão mais tarde para pegar o tubo coletor. Os ACS explicarão o procedimento com base no material de comunicação elaborado para esse fim. As mulheres que decidirem fazer o rastreio nos centros de saúde serão informadas sobre os horários disponíveis. Os ACS levarão a amostra autocolhida para o centro de saúde, onde todos os tubos coletores serão estocados para serem enviados ao laboratório provincial de HPV, de acordo com os procedimentos e cronogramas de entrega habituais.

Os CHWs atualizarão o modelo F883, o formulário padrão de APS usado pelos CHWs para coletar dados sociodemográficos e de saúde da família e de seus membros. Além disso, os ACS usarão um questionário específico para coletar informações básicas sobre critérios de inclusão/exclusão, aceitabilidade do autoteste e razões para fazer/não fazer o autoteste.

• Grupo de amostra convencional:

Durante as visitas domiciliares que os ACS realizam durante as rondas de saúde, os ACS selecionados visitarão todos os domicílios sob sua responsabilidade e convidarão as mulheres elegíveis a participar do estudo, fornecendo-lhes as informações necessárias sobre os objetivos e atividades envolvidas. As mulheres elegíveis dispostas a participar do estudo serão convidadas a assinar um termo de consentimento informado. Em seguida, eles receberão uma palestra educativa promovendo a triagem cervical. Elas receberão informações sobre o teste de HPV nos postos de saúde e material educativo sobre a prevenção da doença.

Os CHWs atualizarão o modelo F883, o formulário padrão de APS usado pelos CHWs para coletar dados sociodemográficos e de saúde da família e de seus membros. Além disso, os ACS usarão um questionário específico para coletar informações básicas sobre os critérios de inclusão/exclusão,

As mulheres deste grupo, ao visitar o centro de saúde para o teste convencional, farão o teste de HPV e Papanicolaou ao mesmo tempo, com base nos protocolos e quadro normativo provincial. As amostras serão enviadas para serem lidas no Laboratório de Citologia e HPV, de acordo com os mecanismos provinciais padrão.

1.2) Entrega de resultados, acompanhamento e tratamento:

• Grupo de autoteste:

As mulheres com resultado positivo para HPV receberão a visita do ACS para informá-las do resultado. Eles serão convidados a realizar estudos de diagnóstico (colposcopia/biópsia) no centro de saúde mais próximo. O ACS informará sobre a disponibilidade de horários, profissionais e postos de saúde.

As mulheres com imagens colposcópicas suspeitas terão uma biópsia dirigida por colposcopia, para ser lida pelo laboratório de anatomia patológica da província.

As mulheres com lesões pré-cancerosas confirmadas histologicamente serão acompanhadas e tratadas com base nos protocolos estabelecidos nas Recomendações para rastreio, acompanhamento e tratamento da mulher para a prevenção do cancro do colo do útero no âmbito da incorporação do teste de HPV, pelo Ministério da Saúde20 .

Os dados dos exames Papanicolaou, colposcopia, biopsia e tratamentos serão registados no SITAM (sistema de informação do rastreio), seguindo o regulamento do Programa Provincial de Prevenção do Cancro do Colo do Útero.

• Grupo de amostra convencional:

As mulheres com resultado positivo para HPV, com exame de Papanicolaou anormal, serão visitadas pelo ACS para informar o resultado e convidá-las a fazer colposcopia no posto de saúde mais próximo. O ACS informará sobre a disponibilidade de horários, profissionais e postos de saúde.

As mulheres com resultado positivo para HPV, mas com teste de Papanicolaou normal, receberão os resultados com base nos procedimentos habituais estabelecidos pelo Programa Provincial de Prevenção do Cancro do Colo do Útero.

As mulheres com imagens colposcópicas suspeitas terão uma biópsia dirigida por colposcopia, para ser lida pelo laboratório de anatomia patológica da província.

Mulheres com lesão pré-cancerosa confirmada histologicamente devem ser acompanhadas e tratadas com base nos protocolos estabelecidos nas Recomendações para rastreamento, acompanhamento e prevenção do câncer do colo do útero no âmbito da incorporação do teste de HPV, do Ministério da Saúde20.

Os dados sobre exames de Papanicolau, colposcopia, biópsia e tratamentos serão registrados no SITAM, com base no regulamento do Programa Provincial de Prevenção do Câncer do Colo do Útero.

2. Treinamento para ACSs:

Todos os ACSs participantes serão informados sobre o estudo e um treinamento especial será fornecido. Durante as sessões de treinamento, serão explicados os objetivos do estudo, as principais atividades a serem realizadas e as tarefas específicas que cada um deles terá que realizar.

3. Produção de material de comunicação:

Será elaborado um material informativo para os ACS participantes do estudo, nele serão explicados os principais objetivos do estudo e fornecidas orientações com os passos a serem seguidos durante a visita domiciliar.

Da mesma forma, será elaborado um folheto especial com as instruções do autoteste a ser entregue às mulheres a quem essa opção for oferecida.

Além disso, todas as mulheres contatadas receberão folhetos gerais sobre a prevenção do câncer de colo do útero e o Teste de HPV e as mulheres que fizeram o autoteste receberão um folheto sobre o significado dos resultados do Teste de HPV.

4. Seleção e tamanho da amostra

1. Tamanho da amostra proposto para o estudo de cobertura

   Com o objetivo de selecionar os ACS participantes do estudo, será feita uma lista de todos os ACS da província de Jujuy (N = 678). Em seguida, serão classificados por sexo e tipo de centro de saúde (urbano ou rural). Serão excluídos do estudo os ACS que ao longo do ano de 2011 tiverem sido classificados como de atuação regular pelo sistema de APS.

   Serão sorteados 150-200 ACSs, em amostra proporcional ao tamanho de quatro estratos definidos por sexo e tipo de unidade de saúde. Os ACS selecionados em cada estrato serão alocados aleatoriamente em cada um dos grupos de estudo (metade para o grupo Autoteste e metade para o grupo Amostra Convencional).

   Assumindo que um ACS inscreverá uma média de 40 mulheres (com uma meta mínima de 20 mulheres) nas duas visitas da rodada, o número total de mulheres inscritas em cada grupo de estudo será aproximadamente de pelo menos 75 x 40 = 3.000 (número de CHWs x número de mulheres por CHW) com um número total de 6.000 mulheres no estudo. Assumimos que o coeficiente de correlação intraclasse (CIC) é de 0,05, 0,075 ou 0,10 o poder de detectar uma mudança de 10% (de 50% para 60%) no primeiro indicador de cobertura para um teste de nível de significância de 5% é de 0,999 , 0,97 e 0,93, respectivamente.

2. Estimativa de aceitabilidade de autoteste

   A aceitabilidade é definida como a porcentagem de mulheres que aceitam fazer o autoteste em relação ao número de mulheres que oferecem o autoteste ou a opção de amostra convencional. No cenário descrito na seção anterior, a metade do comprimento esperado do intervalo de confiança de 95% para aceitabilidade na população é de 3,1%, 3,5% e 4,0% para um CIC de 0,05, 0,075 e 0,1, respectivamente.

   Esses valores são amanhecidos considerando a pior situação quanto ao comprimento do intervalo de confiança, que decorre de assumir uma aceitabilidade de 50%.

3. Tamanho da amostra para a comparação da taxa de detecção de NIC2+ do autoteste de HPV versus citologia como método de triagem primário

Iremos comparar a taxa de detecção de lesões NIC2+ confirmadas histologicamente diagnosticadas em 2011 no âmbito do programa provincial de prevenção do cancro do colo do útero, com base na citologia como método de rastreio primário, com a taxa de detecção do autoteste de HPV (sensibilidade relativa). Esta análise incluirá aproximadamente 20.000 mulheres de 30 anos ou mais rastreadas com citologia durante o ano de 2011, no âmbito do programa provincial de rastreamento, e as 3.000 mulheres que deverão ser rastreadas por meio do autoteste de HPV dentro a estrutura do presente projeto de pesquisa.

A taxa de detecção de citologia para o ano de 2011 na província de Jujuy é de aproximadamente 0,8%. Se for assumido que com o Autoteste de HPV a taxa de detecção a ser alcançada será de 1,4%, 1,6%, 1,8% ou 2,0%, o poder do teste unicaudal (nível de significância de 5%) para comparar o As taxas de detecção de CIN2+ são 0,895, 0,977, 0,966 e 0,999, respectivamente. O cálculo da potência foi feito assumindo que não há impacto produzido pelo CHW na taxa de detecção de CIN2+.

5. Banco de dados:

Será utilizado um banco de dados construído especificamente para o estudo; incluirá dados sobre o Grupo de randomização, concordância em participar do estudo, dados sociodemográficos básicos, realização do autoteste (no grupo correspondente) e, se for o caso, razões para fazer/não fazer o autoteste. Por fim, será feito o upload da realização do Teste de HPV importando os dados do SITAM, vinculando os dados com base no Número Único de Identificação (DNI).

A entrada de dados será feita por meio de software específico que incluirá verificações de intervalo e consistência entre itens. Não serão permitidas entradas fora da faixa prevista. A entrada de dados será feita por 3 entradas de dados, com reentrada de 20% dos questionários para controle de qualidade. Os dados serão armazenados em arquivos (TXT, DBF, SQL) compatíveis com sua análise com pacotes estatísticos (Stata).

O processo de limpeza de dados procurará ativamente por erros de forma planejada. A triagem de dados incluirá a busca de quatro tipos de esquisitices: outliers (incluindo inconsistências), padrões estranhos em distribuições e resultados de análises inesperados. Os métodos de triagem incluirão a navegação nas tabelas de dados após a classificação, impressões de variáveis ​​que não passam nas verificações de consistência, exploração gráfica da distribuição, distribuições de frequência e tabulações cruzadas e estatísticas resumidas. Uma vez identificados os erros, passaremos às etapas anteriores do fluxo de dados para verificar se o valor é consistentemente o mesmo. Se nenhum erro for encontrado na fase de entrada de dados, questionaremos o entrevistador sobre o que pode ter acontecido. Se possível, entraremos em contato com o entrevistado para repetição da medição.

A precisão do teste anterior de HPV relatado pela mulher será cruzada com as informações do banco de dados do laboratório (SITAM). Serão excluídas do estudo as mulheres que referirem não ter feito teste de HPV anterior, mas com teste no banco de dados do SITAM.

O banco de dados do projeto também será comparado com o banco de dados PHC. Para tanto, serão importados dos bancos de dados da APS os prontuários das mulheres com 30 anos ou mais residentes nas áreas incluídas no estudo, incluindo nome, DNI e dados sociodemográficos básicos da mulher.

Planejar dados ausentes

Os dados são exaustivos e completos para todas as amostras que chegam ao laboratório de HPV. Como definimos os resultados como número de testes efetivamente registrados no banco de dados do laboratório (SITAM)/número de mulheres no braço do estudo, não esperamos ter dados ausentes no resultado principal.

A base de dados do SITAM é menos completa em relação aos procedimentos diagnósticos de acompanhamento: colposcopia e biópsias. Nos casos em que as mulheres com HPV+ não tenham dados para resultados de colposcopia e/ou biópsia, a equipe do projeto entrará em contato com os Navegadores do Programa Provincial de Prevenção do Câncer Cervical. O papel habitual dos navegadores no Programa provincial é contactar as mulheres com resultados anormais que tiveram problemas para concluir os procedimentos de diagnóstico/tratamento para lhes dar apoio para que possam terminar o processo. Também podem entrar em contato com profissionais de saúde para verificar as informações relatadas pelas mulheres: por exemplo, nos casos em que as mulheres relataram ter sido atendidas, mas não há dados registrados no SITAM. Nesse caso, eles entram em contato com o profissional de saúde para verificar o tratamento fornecido e seus resultados. As informações coletadas pelos navegadores são inseridas no SITAM em um módulo específico que também será utilizado para completar os dados dos casos perdidos.

6. Análise de dados:

A análise dos dados será feita através de softwares comerciais específicos (STATA 10.0 ou SAS).

6.1 Aceitabilidade do autoteste:

A aceitabilidade é definida como o número de mulheres que aceitam o autoteste em relação ao número de mulheres que oferecem a opção entre o autoteste e a amostra convencional (proporção de mulheres que aceitam o autoteste). Embora todos os ACS recebam as mesmas instruções e materiais, é de se esperar que haja diferenças na forma como o autoteste é oferecido, seja por estarem mais convencidos das vantagens relativas, seja pela condição de gênero, etc. . A aceitabilidade nesta população será estimada como a média das aceitabilidades calculadas pelo ACS, de forma a controlar o impacto dos ACSs na aceitabilidade e chegar a uma estimativa de variância adequada. Além disso, será estudada a variabilidade introduzida pelos ACSs na aceitabilidade e serão comparados os resultados obtidos por ACSs masculino e feminino, bem como aqueles obtidos pelos ACSs de áreas rurais e urbanas.

6.2 Eficácia do autoteste para aumentar a participação das mulheres na triagem e diagnóstico:

Será feita uma comparação da porcentagem de mulheres que fizeram o teste de HPV no grupo Autoteste e no grupo amostral Convencional. Três indicadores de cobertura diferentes serão considerados para cada ACS. Estes serão definidos como o número de mulheres rastreadas no trabalho de campo em relação a:

1. Quantidade de mulheres atendidas pelo ACS que aceitaram participar do estudo.
2. O número de mulheres elegíveis para aquele ACS (independentemente de o ACS ter conseguido contatá-las ou não).

Para cada ACS, mediremos a adesão à indicação de diagnóstico de acompanhamento, bem como o número de mulheres com indicação de colposcopia que realizaram colposcopia no período de acompanhamento sobre o número total de mulheres com indicação de colposcopia.

O efeito da estratégia (oferecer a opção de autoteste contra a promoção da amostra convencional) será estimado para cada uma das medidas de cobertura usando um teste de diferença de médias ou um teste não paramétrico para amostras independentes.

6.3 Taxa de detecção CIN 2+:

A eficácia do autoteste de HPV contra a citologia de rastreamento para detectar NIC2+ será estimada como a diferença das taxas de detecção e como a razão das taxas de detecção. Estimativas específicas serão fornecidas, bem como intervalos de confiança para ambas as medidas de eficácia e testes precisos ou assintóticos serão realizados conforme apropriado com base no número de CIN2+ detectado.

Além disso, será comparada a taxa de detecção de NIC2+ no grupo de mulheres que fizeram o autoteste com o número total de mulheres na província de Jujuy que foram testadas para HPV (estratégia de amostra convencional + teste de Papanicolaou de triagem) até Dezembro 2012. O poder da comparação para a diferença observada será informado na divulgação dos resultados.