Evaluación de la autoevaluación del virus del papiloma humano (VPH) para aumentar la aceptación de las pruebas de detección (EMA)

Descripción del problema y justificación del estudio

La alta cobertura de detección de mujeres con mayor riesgo es un componente esencial dentro de los programas organizados de prevención del cáncer de cuello uterino (CC). Sin embargo, alcanzar altos niveles de cobertura es un desafío, principalmente para los programas implementados en países en desarrollo que, en la mayoría de los casos, no han logrado altos niveles de cobertura para tener un impacto efectivo en la incidencia y mortalidad de la enfermedad1,2.

En Argentina, se estima que el 40% de las mujeres pobres nunca han participado en programas de tamizaje3. Se ha demostrado que es entre aquellas mujeres con baja frecuencia de tamizaje donde se diagnostica mayoritariamente el cáncer de cérvix4. En nuestro país, el mapa de cobertura muestra una correspondencia inversa con el mapa de mortalidad por cáncer cervicouterino. Las mujeres que viven en las regiones del Noroeste y el Noreste, donde las tasas de mortalidad son más altas, son las más propensas a someterse a pruebas de detección.

La falta de información sobre la prevención del CC, la falta de redes de apoyo, la vergüenza relacionada con la sexualidad y el cuerpo y el miedo al cáncer son factores que dificultan una toma de decisiones informada por parte de las mujeres sobre su propio cuidado de la salud. A su vez, la autonomía de las mujeres muchas veces está condicionada por las características de los sistemas de salud que responden a un sistema de arriba hacia abajo y medicalizado donde existe una asimetría de saberes y poder entre los profesionales de la salud y los usuarios.

Desde el descubrimiento de la asociación causal entre el VPH oncogénico (Virus del Papiloma Humano) y el CC, se han desarrollado nuevas herramientas de cribado basadas en la detección del VPH. La prueba de VPH de captura híbrida (HC2) detecta la presencia de ADN de los 13 tipos de alto riesgo oncogénico en el cuello uterino de la mujer. Se ha demostrado que la prueba de VPH es altamente efectiva para la detección de lesiones precancerosas y la reducción de la mortalidad por cáncer de cuello uterino5.

En la provincia de Jujuy CC HC2 está disponible en todos los centros de salud públicos desde 2011, con el objetivo de mejorar la efectividad en la detección de lesiones de alto grado y cáncer y reducir las tasas de mortalidad.

Uno de los desafíos para los programas que introducen la prueba del VPH es continuar mejorando los indicadores de cobertura del tamizaje. Esta nueva tecnología tiene el potencial de reducir las barreras de acceso al tamizaje, dado que la prueba del VPH permite el autodiagnóstico, práctica que se puede realizar en casa. Con el autotest la mujer toma ella misma una muestra vaginal con un cepillo utilizado para tal fin.

Estudios realizados en diferentes países del mundo y de América Latina han demostrado que la aceptabilidad del autotest de VPH es alta6. El autotest vaginal permite superar algunas de las barreras asociadas al cribado como la accesibilidad geográfica y la vergüenza de que un profesional sanitario te tome una muestra. Es decir, el autodiagnóstico tiene un gran potencial para aumentar la cobertura del tamizaje, permitiendo a las mujeres una mayor autonomía para el cuidado de la prevención del cáncer cervicouterino.

La prueba HC2 HPV es una tecnología de biología molecular que detecta la presencia de 13 tipos de ADN de alto riesgo oncogénico (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68) en el células del cuello uterino. Es una tecnología precisa, altamente reproducible y con una sensibilidad estimada superior al 90%, muy superior a la citología. Diferentes estudios en América Latina y el mundo dan cuenta de la mayor sensibilidad del Test VPH frente a la citología7,8,9,10,11,12,13,14.

Al mismo tiempo, la prueba HC2 HPV es la única en el mundo cuya eficacia para reducir la incidencia y la mortalidad por cáncer de cuello uterino ha sido científicamente probada. Un estudio realizado en India15 concluyó que las tasas de incidencia y mortalidad fueron significativamente más altas dentro de los grupos tamizados con citología o inspección visual con ácido acético (VIA) en comparación con el grupo tamizado con HC2. La prueba de detección de HC2 pudo alcanzar una reducción de casi el 50% en la tasa de mortalidad.

En cuanto al autotest, también se observó en diversos estudios su mayor sensibilidad frente a la citología para la detección de lesiones precursoras de cáncer de cuello uterino (CIN2+)11,16.

La tasa de detección de CIN2+ (diagnóstico confirmado histológicamente) también muestra una ventaja relativa de la prueba de VPH sobre la citología. Diferentes estudios han encontrado que la detección de CIN2+ es mayor en el caso del autotest frente a la citología 17,18. Por otra parte, un estudio realizado en México encontró que la tasa de detección del autodiagnóstico de lesiones CIN2+ es 3.4 veces superior a la de la citología (sensibilidad relativa)19.

Marco del estudio

La provincia de Jujuy fue seleccionada para desarrollar este estudio debido a que en 2011 se introdujo el tamizaje basado en la prueba del VPH como prueba primaria. La provincia de Jujuy presenta una alta tasa de mortalidad (11,8 x 100.000 mujeres en el período 2008-2011) y es una de las provincias prioritarias en el Programa Nacional de Prevención del Cáncer Cervicouterino. El Sistema de Atención Primaria de Salud (APS) integra aproximadamente 700 ACS que una vez al semestre visitan aproximadamente 110.000 hogares. En cada visita, los CHW se comunican con los adultos del hogar y realizan tareas relacionadas con la salud, incluida la promoción de la detección del cáncer de cuello uterino. El desempeño de CHW se evalúa anualmente y se clasifica como bueno o regular.

Objetivos del estudio

Se realizará un ensayo aleatorizado por conglomerados; incluirá un número total de 150-200 trabajadores de la salud comunitarios (CHW) y 6.000 mujeres.

El objetivo de este estudio es:

1. evaluar la eficacia de la autoprueba para aumentar la participación de las mujeres en los programas de detección,
2. evaluar la aceptabilidad del autotest por parte de las mujeres.
3. evaluar la efectividad de la autoprueba de VPH para la detección de lesiones CIN2+ frente a la citología en el cribado primario.

Estudio aleatorizado por grupos de población

Un número total de 150-200 CHW del Sistema de Atención Primaria de Salud (PHCS) de la Provincia de Jujuy se distribuirán aleatoriamente en dos grupos: Grupo de Autoevaluación (ST) y Grupo de Muestra Convencional (CS)

1. Grupo ST: Los CHW invitarán a las mujeres elegibles de su área a elegir entre hacerse una autoprueba o que un profesional de la salud les tome una muestra convencional en el centro de atención médica más cercano.
2. CS Group: Los CHW invitarán a mujeres elegibles en su área a que un profesional de la salud les tome una muestra convencional en el centro de atención médica más cercano.

1) Procedimientos a realizar en cada grupo:

1.1) Búsqueda activa

• Grupo de autodiagnóstico:

Durante las visitas domiciliarias que realizan los ACS durante las rondas de salud, los ACS seleccionados visitarán todos los hogares a su cargo e invitarán a las mujeres elegibles a participar en el estudio, brindándoles la información necesaria sobre los objetivos y actividades involucradas. Se invitará a las mujeres elegibles que deseen participar en el estudio a firmar un consentimiento informado. A continuación, se les ofrecerá la posibilidad de hacerse un autotest o acudir a un centro de salud para que un profesional sanitario les tome una muestra. A las mujeres que estén de acuerdo con la autoprueba se les dará la opción de tener más tiempo para hacer la prueba si lo necesitan y los CHW regresarán más tarde para recoger el tubo colector. Los CHW explicarán el procedimiento con base en el material de comunicación diseñado para tal fin. Las mujeres que decidan hacerse el cribado en los centros de salud recibirán información sobre los horarios disponibles. Los CHW llevarán la muestra autotomada al centro de salud, donde se almacenarán todos los tubos de recolección para enviarlos al laboratorio provincial de VPH, de acuerdo con los procedimientos y cronogramas de entrega habituales.

Los CHW actualizarán la plantilla F883, el formulario PHC estándar utilizado por los CHW para recopilar datos sociodemográficos y de salud del hogar y sus miembros. Además de eso, los CHW utilizarán un cuestionario específico para recopilar información básica sobre los criterios de inclusión/exclusión, la aceptabilidad de la autoevaluación y las razones para realizar o no realizar la autoevaluación.

• Grupo de muestra convencional:

Durante las visitas domiciliarias que realizan los ACS durante las rondas de salud, los ACS seleccionados visitarán todos los hogares a su cargo e invitarán a las mujeres elegibles a participar en el estudio, brindándoles la información necesaria sobre los objetivos y actividades involucradas. Se invitará a las mujeres elegibles que deseen participar en el estudio a firmar un consentimiento informado. A continuación, se les brindará una charla educativa promoviendo el tamizaje cervical. Se les dará información sobre la prueba del VPH en los centros de salud, así como material educativo sobre la prevención de la enfermedad.

Los CHW actualizarán la plantilla F883, el formulario PHC estándar utilizado por los CHW para recopilar datos sociodemográficos y de salud del hogar y sus miembros. Además de eso, los CHW utilizarán un cuestionario específico para recopilar información básica sobre los criterios de inclusión/exclusión,

A las mujeres de este grupo, al acudir al centro de salud para realizarse la prueba convencional, se les realizará simultáneamente la prueba de VPH y Papanicolaou, de acuerdo con los protocolos y el marco normativo provincial. Las muestras serán enviadas para ser leídas en el Laboratorio de Citología y VPH, según los mecanismos provinciales estándar.

1.2) Entrega de resultados, seguimiento y tratamiento:

• Grupo de autoevaluación:

Las mujeres que dieron positivo al VPH recibirán la visita del ACS para informarles el resultado. Se les invitará a realizar estudios diagnósticos (colposcopia/biopsia) en su centro de salud más cercano. El ACS les informará sobre la disponibilidad de horarios, profesionales y centros de atención de salud.

A aquellas mujeres con imágenes colposcópicas sospechosas se les tomará una biopsia dirigida por colposcopia dirigida, para ser leída por el laboratorio provincial de anatomía patológica.

Las mujeres con lesiones precancerosas confirmadas histológicamente serán seguidas y tratadas con base en los protocolos establecidos en las Recomendaciones de tamizaje, seguimiento y tratamiento de la mujer para la prevención del cáncer de cuello uterino en el marco de la incorporación de la prueba de VPH, del Ministerio de Salud de la Nación20 .

Los datos de Papanicolaou, colposcopia, biopsia y tratamientos serán registrados en el SITAM (sistema de información de tamizaje), siguiendo la normativa del Programa Provincial de Prevención del Cáncer Cervicouterino.

• Grupo de muestra convencional:

Las mujeres con prueba de VPH positivo, con prueba de Papanicolaou anormal, serán visitadas por el ACS para informarles el resultado e invitarlas a realizarse una colposcopia en su centro de atención de salud más cercano. El ACS les informará sobre la disponibilidad de horarios, profesionales y centros de atención de salud.

Las mujeres con prueba de VPH positiva pero con prueba de Papanicolaou normal, recibirán los resultados con base en los procedimientos habituales establecidos por el Programa Provincial para la Prevención del Cáncer de Cuello Uterino.

A aquellas mujeres con imágenes colposcópicas sospechosas se les tomará una biopsia dirigida por colposcopia dirigida, para ser leída por el laboratorio provincial de anatomía patológica.

Las mujeres con lesión precancerosa confirmada histológicamente deben ser seguidas y tratadas con base en los protocolos establecidos en las Recomendaciones para el tamizaje, seguimiento y prevención del cáncer de cuello uterino en el marco de la incorporación de la prueba de VPH, del Ministerio de Salud de la Nación20.

Los datos de Papanicolaou, colposcopia, biopsia y tratamientos serán registrados en el SITAM, con base en la regulación del Programa Provincial de Prevención del Cáncer Cervicouterino.

2. Capacitación para CHW:

Todos los CHW participantes serán informados sobre el estudio y se les brindará una capacitación especial. Durante las sesiones de formación se explicarán los objetivos del estudio, las principales actividades a realizar y las tareas específicas que deberá realizar cada uno de ellos.

3. Producción de material de comunicación:

Se elaborará material informativo para los ACS participantes del estudio, en el mismo se explicarán los principales objetivos del estudio y se les brindará una guía con los pasos a seguir durante la visita domiciliaria.

Asimismo, se elaborará un folleto especial con las instrucciones de autodiagnóstico que se entregará a aquellas mujeres a las que se les ofrezca esa opción.

Además, todas las mujeres contactadas recibirán folletos generales sobre la prevención del cáncer de cuello uterino y la prueba de VPH y aquellas mujeres que se realizaron la autoprueba recibirán un folleto sobre el significado de los resultados de la prueba de VPH.

4. Selección y tamaño de la muestra

1. Tamaño de muestra propuesto para el estudio de cobertura

   Con el fin de seleccionar los ACS participantes en el estudio, se realizará un listado de todos los ACS de la provincia de Jujuy (N = 678). Luego se clasificarán por género y tipo de centro de salud (urbano o rural). Los ACS que durante el año 2011 hayan sido calificados de regular desempeño por el sistema de APS serán excluidos del estudio.

   Se seleccionarán aleatoriamente entre 150 y 200 CHW, en una muestra proporcional al tamaño de cuatro estratos definidos por género y tipo de centro de salud. Los ACS seleccionados en cada estrato serán asignados aleatoriamente a cada uno de los grupos de estudio (la mitad para el grupo de Autoevaluación y la otra mitad para el grupo de Muestra Convencional).

   Suponiendo que un CHW inscribirá un promedio de 40 mujeres (con un objetivo mínimo de 20 mujeres) en las dos visitas de la ronda, el número total de mujeres inscritas en cada grupo de estudio será aproximadamente de al menos 75 x 40 = 3.000 (número de ACS x número de mujeres por ACS) con un total de 6.000 mujeres en el estudio. Suponemos que el coeficiente de correlación intraclase (CIC) es 0,05, 0,075 o 0,10 el poder para detectar un cambio del 10 % (de 50 % a 60 %) en el primer indicador de cobertura para una prueba de nivel de significación del 5 % es 0,999 , 0,97 y 0,93 respectivamente.

2. Estimación de aceptabilidad de la autoprueba

   La aceptabilidad se define como el porcentaje de mujeres que aceptan hacerse la autoprueba frente al número de mujeres a las que se ofrece la autoprueba o la opción de muestra convencional. Bajo el escenario descrito en la sección anterior, la longitud media esperada del intervalo de confianza del 95% para la aceptabilidad dentro de la población es 3,1%, 3,5% y 4,0% para un CIC de 0,05, 0,075 y 0,1 respectivamente.

   Estos valores se amanece considerando la peor situación en cuanto a la longitud del intervalo de confianza, que se deriva de asumir una aceptabilidad del 50%.

3. Tamaño de la muestra para la comparación de la tasa de detección de CIN2+ de la autoprueba del VPH frente a la citología como método de detección primario

Compararemos la tasa de detección de lesiones CIN2+ confirmadas histológicamente y diagnosticadas en el año 2011 en el marco del programa provincial de prevención del cáncer de cuello uterino, basado en la citología como método de tamizaje primario, contra la tasa de detección del Autotest VPH (sensibilidad relativa). Este análisis incluirá aproximadamente a 20.000 mujeres de 30 años y más tamizadas con citología durante el año 2011, en el marco del programa provincial de tamizaje, y a las 3.000 mujeres que se espera sean tamizadas mediante el Autotest VPH dentro de el marco del presente proyecto de investigación.

La tasa de detección de citología para el año 2011 en la provincia de Jujuy es de aproximadamente 0,8%. Si se supone que con el Autotest VPH la tasa de detección a alcanzar será del 1,4%, 1,6%, 1,8% o 2,0%, la potencia de la prueba de una cola (5% de nivel de significación) para comparar la Las tasas de detección de CIN2+ resultan ser 0,895, 0,977, 0,966 y 0,999 respectivamente. El cálculo de la potencia se realizó asumiendo que el CHW no produce ningún impacto en la tasa de detección de CIN2+.

5. Base de datos:

Se utilizará una base de datos construida específicamente para el estudio; incluirá datos sobre aleatorización del grupo, acuerdo para participar en el estudio, datos sociodemográficos básicos, realización de autotest (en el grupo correspondiente), y en su caso, motivos para realizar/no realizar el autotest. Finalmente, se cargará la realización del Test VPH importando los datos del SITAM, vinculando los datos en base al Número Único de Identificación (DNI).

La entrada de datos se realizará a través de un software específico que incluirá controles de consistencia entre rangos y elementos. No se permitirán entradas fuera del rango esperado. La entrada de datos se hará por 3 entradas de datos, con reingreso del 20% de los cuestionarios para control de calidad. Los datos se almacenarán en archivos (TXT, DBF, SQL) compatibles con su análisis con paquetes estadísticos (Stata).

El proceso de limpieza de datos buscará activamente errores de forma planificada. La selección de datos incluirá la búsqueda de cuatro tipos de rarezas: valores atípicos (incluidas las inconsistencias), patrones extraños en las distribuciones y resultados de análisis inesperados. Los métodos de selección incluirán la exploración de tablas de datos después de la clasificación, impresiones de variables que no pasan los controles de consistencia, exploración gráfica de distribución, distribuciones de frecuencia y tabulaciones cruzadas y estadísticas resumidas. Una vez que se hayan identificado los errores, pasaremos a las etapas anteriores del flujo de datos para ver si el valor es consistentemente el mismo. Si no se encuentra ningún error en la fase de entrada de datos, interrogaremos al entrevistador sobre lo que puede haber sucedido. Si es posible, nos pondremos en contacto con el entrevistado para repetir la medición.

Se cruzará la precisión de la prueba de VPH anterior informada por la mujer con la información de la base de datos del laboratorio (SITAM). Serán excluidas del estudio aquellas mujeres que hayan informado no tener una prueba de VPH previa, pero con una prueba en la base de datos del SITAM.

La base de datos del proyecto también se comparará con la base de datos de PHC. Para ello, se importarán de las bases de datos del PHCS los registros de mujeres de 30 años y más residentes en las zonas incluidas en el estudio, incluyendo nombre, DNI y datos sociodemográficos básicos de la mujer.

Plan para datos faltantes

Los datos son exhaustivos y completos para todas las muestras que llegan al laboratorio de VPH. Debido a que definimos los resultados como el número de pruebas efectivamente registradas en la base de datos del laboratorio (SITAM)/número de mujeres en el brazo del estudio, no esperamos que falten datos en el resultado principal.

La base de datos del SITAM es menos completa en cuanto a los procedimientos de diagnóstico de seguimiento: colposcopia y biopsias. En aquellos casos en que a mujeres VPH+ les falten datos de resultados de colposcopía y/o biopsia, el equipo del proyecto contactará a Navegantes del Programa Provincial de Prevención del Cáncer Cervicouterino. El papel habitual de los navegantes en el Programa provincial es contactar a las mujeres con resultados anormales que han tenido problemas para completar los procedimientos de diagnóstico/tratamiento para brindarles apoyo para que puedan terminar el proceso. También pueden contactar a los profesionales de la salud para verificar la información reportada por las mujeres: por ejemplo, en los casos en que las mujeres reportaron haber sido atendidas pero no hay datos registrados en el SITAM. En ese caso, contactan al profesional de la salud para verificar el tratamiento brindado y sus resultados. La información recopilada por los navegadores se ingresa al SITAM en un módulo específico que también se utilizará para completar los datos de los casos faltantes.

6. Análisis de datos:

El análisis de datos se realizará a través de softwares comerciales específicos (STATA 10.0 o SAS).

6.1 Aceptabilidad de la autoprueba:

La aceptabilidad se define como el número de mujeres que aceptan el autotest frente al número de mujeres a las que se ofrece la opción entre el autotest y la muestra convencional (proporción de mujeres que aceptan el autotest). Si bien todos los ACS recibirán las mismas instrucciones y material, es de esperar que existan diferencias en la forma de ofrecer el autotest, ya sea porque están más convencidos de las ventajas relativas, o por su condición de género, etc. . La aceptabilidad en esta población se estimará como el promedio de aceptabilidades calculado por CHW, para controlar el impacto de los CHW en la aceptabilidad y alcanzar una estimación de varianza adecuada. Además, se estudiará la variabilidad que introducen los ACS sobre la aceptabilidad y se compararán los resultados obtenidos por ACS masculinos y femeninos, así como los obtenidos por los ACS de zonas rurales y urbanas.

6.2 Eficacia de la autoprueba para mejorar la participación de las mujeres en la detección y el diagnóstico:

Se hará una comparación del porcentaje de mujeres que se hizo la prueba de VPH en el grupo de Autoprueba y el grupo de muestra Convencional. Se considerarán tres indicadores de cobertura diferentes para cada CHW. Estos se definirán como el número de mujeres examinadas dentro del trabajo de campo con respecto a:

1. El número de mujeres alcanzadas por el CHW que aceptaron participar en el estudio.
2. El número de mujeres elegibles para ese CHW (independientemente de si el CHW pudo contactarlas o no).

Para cada CHW, mediremos la adherencia a la indicación del diagnóstico de seguimiento, así como el número de mujeres con indicación de colposcopia que se sometieron a una colposcopia dentro del período de seguimiento sobre el número total de mujeres con indicación de colposcopia.

El efecto de la estrategia (ofrecer la opción de autotest frente a la promoción de la muestra convencional) se estimará para cada una de las medidas de cobertura mediante una prueba de diferencia de medias o una prueba no paramétrica para muestras independientes.

6.3 Tasa de detección de NIC 2+:

La efectividad de la autoprueba de VPH contra la citología de detección para detectar CIN2+ se estimará como la diferencia de tasas de detección y como la razón de tasas de detección. Se proporcionarán estimaciones específicas, así como intervalos de confianza para ambas medidas de eficacia y se realizarán pruebas precisas o asintóticas, según corresponda, en función del número de CIN2+ detectado.

Además, se comparará la tasa de detección de CIN2+ en el grupo de mujeres que se realizaron el autotest contra el total de mujeres de la provincia de Jujuy que se realizaron la prueba de VPH (estrategia de muestreo convencional + Pap de triaje) hasta Diciembre 2012. La potencia de la comparación para la diferencia observada será informada al informar los resultados.