Vyhodnocení samotestování lidského papilomaviru (HPV) za účelem zvýšení vychytávání screeningu (EMA)

Popis problému a zdůvodnění studie

Vysoký screening žen s vyšším rizikem je nezbytnou součástí programů organizované prevence rakoviny děložního čípku (CC). Dosažení vysoké úrovně pokrytí je však výzvou, zejména pro programy realizované v rozvojových zemích, které ve většině případů nedosáhly vysoké úrovně pokrytí, aby měly účinný dopad na výskyt a úmrtnost onemocnění1,2.

V Argentině se odhaduje, že 40 % chudých žen se nikdy nezúčastnilo screeningových programů3. Ukázalo se, že rakovina děložního čípku je diagnostikována hlavně u žen s nízkou frekvencí screeningu4. U nás mapa pokrytí ukazuje inverzní shodu s mapou úmrtnosti na rakovinu děložního čípku. Ženy žijící v regionech Severozápad a Severovýchod, kde je úmrtnost nejvyšší, jsou nejpravděpodobnější, že budou podužívat screening.

Nedostatek informací o prevenci CC, nedostatek podpůrných sítí, stud související se sexualitou a tělem a strach z rakoviny jsou faktory, které brání informovanému rozhodování žen o vlastní zdravotní péči. Autonomie žen je zase často podmíněna charakteristikami zdravotnických systémů, které reagují na lékařský systém shora dolů, kde existuje asymetrie znalostí a moci mezi zdravotníky a uživateli.

Od objevu kauzální souvislosti mezi onkogenním HPV (Human Papilloma Virus) a CC byly vyvinuty nové nástroje založené na screeningu HPV. Hybridní záchyt HPV test (HC2) detekuje přítomnost DNA 13 vysoce onkogenních typů v děložním čípku ženy. Bylo prokázáno, že HPV test je vysoce účinný pro detekci prekancerózních lézí a snížení mortality na rakovinu děložního čípku5.

V provincii Jujuy je CC HC2 k dispozici ve všech centrech veřejného zdraví od roku 2011 s cílem zlepšit efektivitu při detekci lézí vysokého stupně a rakoviny a snížit úmrtnost.

Jednou z výzev programů zavádějících testování HPV je pokračovat ve zlepšování ukazatelů pokrytí screeningem. Tato nová technologie má potenciál snížit bariéry přístupu ke screeningu, vzhledem k tomu, že HPV test umožňuje samotestování, což je postup, který lze provádět doma. Při autotestu si žena odebere vaginální vzorek kartáčkem, který se k tomu používá.

Studie provedené v různých zemích světa a Latinské Ameriky ukázaly, že přijatelnost HPV autotestu je vysoká6. Vaginální autotest umožňuje překonat některé bariéry spojené se screeningem, jako je geografická dostupnost a hanba z odběru vzorku zdravotníkem. To znamená, že autotest má velký potenciál zvýšit pokrytí screeningem, což ženám umožňuje větší autonomii v péči o prevenci rakoviny děložního čípku.

HC2 HPV test je technologie molekulární biologie, která detekuje přítomnost 13 vysoce onkogenních typů DNA (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 a 68) v buňky děložního čípku. Je to přesná technologie, vysoce reprodukovatelná a s odhadovanou citlivostí více než 90 %, mnohem vyšší než cytologie. Různé studie v Latinské Americe a ve světě připisují HPV testu vyšší citlivost vůči cytologii7,8,9,10,11,12,13,14.

Test HC2 HPV je zároveň jediným na světě, jehož účinnost na snížení incidence a mortality rakoviny děložního čípku byla vědecky prokázána. Studie provedená v Indii15 dospěla k závěru, že míra výskytu a úmrtnosti byla významně vyšší ve skupinách vyšetřených cytologií nebo vizuální kontrolou s kyselinou octovou (VIA) ve srovnání se skupinou vyšetřenou HC2. Screening HC2 testu dokázal dosáhnout snížení úmrtnosti téměř o 50 %.

Pokud jde o autotest, jeho vyšší citlivost vůči cytologii pro detekci prekurzorových lézí karcinomu děložního čípku (CIN2+) byla také pozorována v různých studiích11,16.

Míra detekce CIN2+ (histologicky potvrzená diagnóza) také ukazuje relativní výhodu HPV testu oproti cytologii. Různé studie zjistily, že detekce CIN2+ je vyšší v případě autotestu proti cytologii 17,18. Na druhou stranu studie provedená v Mexiku zjistila, že míra detekce lézí CIN2+ při autotestu je 3,4krát vyšší než u cytologie (relativní citlivost)19.

Nastavení studia

Provincie Jujuy byla vybrána k vypracování této studie kvůli skutečnosti, že screening založený na testování HPV jako primární test byl zaveden v roce 2011. Provincie Jujuy má vysokou úmrtnost (11,8 x 100 000 žen v období 2008-2011) a je jednou z provincií, které jsou prioritou Národního programu prevence rakoviny děložního čípku. Systém primární zdravotní péče (PHC) integruje přibližně 700 CHW, které jednou za semestr navštíví přibližně 110 000 domácností. Při každé návštěvě CHW kontaktují dospělé v domácnosti a provádějí úkoly související se zdravím, včetně podpory screeningu rakoviny děložního čípku. Výkon CHW je každoročně hodnocen a klasifikován jako dobrý nebo pravidelný.

Cíle studia

Bude provedena klastrová randomizovaná studie; bude zahrnovat celkový počet 150–200 komunitních zdravotnických pracovníků (CHW) a 6 000 žen.

Cílem této studie je:

1. zhodnotit účinnost autotestu pro zvýšení účasti žen ve screeningových programech,
2. k posouzení přijatelnosti autotestu ženami.
3. k posouzení účinnosti HPV autotestu pro detekci lézí CIN2+ proti cytologii v primárním screeningu.

Studie randomizovaná podle shluků populace

Celkový počet 150–200 CHW ze systému primární zdravotní péče (PHCS) v provincii Jujuy bude náhodně rozdělen do dvou skupin: skupina pro autotest (ST) a skupina pro konvenční vzorky (CS).

1. Skupina ST: CHW vyzvou způsobilé ženy z jejich oblasti, aby si vybraly mezi provedením vlastního testu nebo odebráním konvenčního vzorku zdravotníkem v nejbližším zdravotnickém středisku.
2. CS Group: CHWs pozvou způsobilé ženy ve své oblasti, aby jim lékař v nejbližším zdravotnickém středisku odebral konvenční vzorek.

1) Postupy, které je třeba provést v každé skupině:

1.1) Aktivní vyhledávání

• Samotestovací skupina:

Během domácích návštěv, které CHW provádějí během zdravotních kol, vybraní CHW navštíví každou domácnost, kterou mají na starosti, a pozvou způsobilé ženy k účasti na studii a poskytnou jim potřebné informace o cílech a souvisejících aktivitách. Způsobilé ženy, které se chtějí zúčastnit studie, budou vyzvány, aby podepsaly informovaný souhlas. Dále jim bude nabídnuta možnost provést autotest nebo navštívit zdravotnické středisko, kde jim bude odebrán vzorek zdravotnickým pracovníkem. Ženy, které souhlasí s autotestem, dostanou možnost mít více času na provedení testu, pokud to potřebují, a CHW se vrátí později a vyzvednou sběrnou zkumavku. CHW vysvětlí postup na základě komunikačního materiálu navrženého pro tento účel. Ženy, které se rozhodnou podstoupit screening ve zdravotnických zařízeních, obdrží informace o dostupných rozvrhech. CHW přinesou vlastní odebraný vzorek do zdravotnického střediska, kde budou uloženy všechny odběrové zkumavky k odeslání do provinční HPV laboratoře podle obvyklých postupů a harmonogramů dodávek.

CHW budou aktualizovat šablonu F883, standardní formulář primární zdravotní péče, který CHW používají ke sběru sociodemografických a zdravotních údajů o domácnosti a jejích členech. Kromě toho budou CHW používat specifický dotazník ke shromažďování základních informací o kritériích zařazení/vyloučení, přijatelnosti autotestu a důvodů, proč autotesty provádějí/neprovádějí.

• Skupina konvenčních vzorků:

Během domácích návštěv, které CHW provádějí během zdravotních kol, vybrané CHW navštíví každou domácnost, kterou mají na starosti, a pozvou způsobilé ženy k účasti na studii a poskytnou jim potřebné informace o cílech a souvisejících aktivitách. Způsobilé ženy, které se chtějí zúčastnit studie, budou vyzvány, aby podepsaly informovaný souhlas. Dále jim bude poskytnuta vzdělávací přednáška na podporu cervikálního screeningu. Budou jim poskytnuty informace o testování HPV ve zdravotnických zařízeních a také edukační materiál o prevenci onemocnění.

CHW budou aktualizovat šablonu F883, standardní formulář primární zdravotní péče, který CHW používají ke sběru sociodemografických a zdravotních údajů o domácnosti a jejích členech. Kromě toho budou CHW používat specifický dotazník ke shromažďování základních kritérií začlenění/vyloučení,

Ženy z této skupiny budou po návštěvě zdravotnického střediska pro konvenční test provedeny současně HPV a Pap test na základě provinčních protokolů a regulačního rámce. Vzorky budou odeslány ke čtení do Cytologické a HPV laboratoře podle standardních provinčních mechanismů.

1.2) Doručení výsledků, sledování a léčba:

• Samotestovací skupina:

Ženy testované na HPV pozitivní obdrží návštěvu CHW, která je informuje o výsledku. Budou pozváni k diagnostickým studiím (kolposkopie/biopsie) v nejbližším zdravotnickém středisku. CHW je seznámí s dostupností jízdních řádů, odborníky a zdravotnickými středisky.

Ženám s podezřelými kolposkopickými obrazy bude provedena cílená biopsie zaměřená na kolposkopii, kterou odečte provinční laboratoř patologické anatomie.

Ženy s histologicky potvrzenými prekancerózními lézemi budou sledovány a léčeny na základě protokolů stanovených na základě Doporučení pro screening, sledování a léčbu žen pro prevenci rakoviny děložního čípku v rámci začlenění HPV testu, Národním ministerstvem zdravotnictví20 .

Údaje o Pap testech, kolposkopii, biopsii a léčbě budou registrovány v SITAM (screeningový informační systém) v souladu s nařízením Provinčního programu prevence rakoviny děložního čípku.

• Konvenční vzorová skupina:

Ženy testované na HPV pozitivní, s abnormálním Pap testem, navštíví CHW, aby je informoval o výsledku a pozval je na kolposkopii v nejbližším zdravotnickém středisku. CHW je seznámí s dostupností jízdních řádů, odborníky a zdravotnickými středisky.

Ženy testované na HPV pozitivní, ale s normálním Pap testem, obdrží výsledky na základě obvyklých postupů stanovených Provinčním programem prevence rakoviny děložního čípku.

Ženám s podezřelými kolposkopickými obrazy bude provedena cílená biopsie zaměřená na kolposkopii, kterou odečte provinční laboratoř patologické anatomie.

Ženy s histologicky potvrzenou prekancerózní lézí by měly být sledovány a léčeny na základě protokolů stanovených v Doporučení pro screening, sledování a prevenci rakoviny děložního čípku v rámci začlenění HPV testu Národního ministerstva zdravotnictví20.

Údaje o Pap testech, kolposkopii, biopsii a léčbě budou registrovány v SITAM na základě nařízení Provinčního programu prevence rakoviny děložního čípku.

2. Školení pro CHW:

Všechny zúčastněné CHW budou o studii informovány a bude jim poskytnuto speciální školení. Během školení budou vysvětleny cíle studie, hlavní činnosti, které je třeba provést, a konkrétní úkoly, které bude muset každý z nich plnit.

3. Výroba komunikačního materiálu:

Pro CHW účastnící se studie bude připraven informační materiál, v něm budou vysvětleny hlavní cíle studie a poskytnuty pokyny s kroky, které je třeba při domácí návštěvě dodržovat.

Podobně bude připraven speciální leták s pokyny k autotestu, který bude doručen ženám, kterým je tato možnost nabízena.

Kromě toho všechny kontaktované ženy obdrží obecné letáky o prevenci rakoviny děložního čípku a HPV testu a ty ženy, které provedly autotest, obdrží leták o významu výsledků HPV testu.

4. Výběr vzorku a velikost

1. Navrhovaná velikost vzorku pro studii pokrytí

   Za účelem výběru CHW účastnících se studie bude vytvořen seznam všech CHW provincie Jujuy (N = 678). Poté budou klasifikováni podle pohlaví a typu zdravotnického střediska (městské nebo venkovské). CHW, které byly v průběhu roku 2011 hodnoceny jako pravidelný výkon systémem PHC, budou ze studie vyloučeny.

   150-200 CHW bude náhodně vybráno ve vzorku úměrném velikosti čtyř vrstev definovaných podle pohlaví a typu zdravotnického střediska. CHW vybrané v každé vrstvě budou náhodně rozděleny do každé ze studijních skupin (polovina pro skupinu autotestu a polovina pro skupinu konvenčního vzorku).

   Za předpokladu, že CHW zapíše průměrně 40 žen (s minimálním cílem 20 žen) do dvou návštěv kola, bude celkový počet žen zapsaných v každé studijní skupině přibližně alespoň 75 x 40 = 3 000 (počet CHWs x počet žen na CHW) s celkovým počtem 6 000 žen ve studii. Předpokládáme, že koeficient vnitrotřídní korelace (CIC) je 0,05, 0,075 nebo 0,10, síla k detekci 10% změny (z 50 % na 60 %) v prvním indikátoru pokrytí pro test 5% hladiny významnosti je 0,999. 0,97 respektive 0,93.

2. Odhad přijatelnosti autotestu

   Přijatelnost je definována jako procento žen, které akceptují provedení autotestu, oproti počtu žen, kterým byl nabízen autotest nebo konvenční výběrová možnost. Podle scénáře popsaného v předchozí části je očekávaná poloviční délka 95% intervalu spolehlivosti pro přijatelnost v rámci populace 3,1 %, 3,5 % a 4,0 % pro CIC 0,05, 0,075 a 0,1 v tomto pořadí.

   Tyto hodnoty vycházejí z nejhorší situace ohledně délky intervalu spolehlivosti, která vychází z předpokladu přijatelnosti 50 %.

3. Velikost vzorku pro srovnání míry detekce CIN2+ u HPV Self-test versus cytologie jako primární screeningové metody

Porovnáme míru záchytu histologicky potvrzených lézí CIN2+ diagnostikovaných v roce 2011 v rámci provinciálního programu prevence karcinomu děložního hrdla na základě cytologie jako primární screeningové metody s mírou záchytu HPV Self-test (relativní citlivost). Tato analýza bude zahrnovat přibližně 20 000 žen ve věku 30 let a starších, které byly provedeny cytologickým screeningem v průběhu roku 2011 v rámci provinčního screeningového programu, a 3 000 žen, u kterých se předpokládá, že budou vyšetřeny pomocí HPV Self-testu v rámci rámec tohoto výzkumného projektu.

Míra detekce cytologií za rok 2011 v provincii Jujuy je přibližně 0,8 %. Pokud se předpokládá, že pomocí autotestu HPV bude dosažená míra detekce 1,4 %, 1,6 %, 1,8 % nebo 2,0 %, síla jednostranného testu (5% hladina významnosti) pro porovnání Míra detekce CIN2+ je 0,895, 0,977, 0,966 a 0,999 v tomto pořadí. Výpočet výkonu byl proveden za předpokladu, že CHW nemá žádný vliv na rychlost detekce CIN2+.

5. Databáze:

Bude použita databáze vytvořená speciálně pro tuto studii; bude obsahovat údaje o randomizaci skupiny, souhlasu s účastí ve studii, základní sociodemografické údaje, provedení autotestu (v odpovídající skupině), případně důvody pro provedení/neprovedení autotestu. Nakonec bude nahrána realizace testu HPV s importem dat ze SITAM a propojením dat na základě jedinečného identifikačního čísla (DNI).

Zadávání dat bude prováděno prostřednictvím specifického softwaru, který bude zahrnovat kontrolu konzistence rozsahu a mezi položkami. Vstupy mimo očekávaný rozsah nebudou povoleny. Zadání dat bude provedeno 3 zadáními dat, s opakovaným zadáním 20 % dotazníků pro kontrolu kvality. Data budou ukládána do souborů (TXT, DBF, SQL) kompatibilních s jejich analýzou se statistickými balíčky (Stata).

Proces čištění dat bude aktivně plánovaně vyhledávat chyby. Screening dat bude zahrnovat hledání čtyř typů zvláštností: odlehlé hodnoty (včetně nekonzistencí), podivné vzorce v distribucích a neočekávané výsledky analýzy. Screeningové metody budou zahrnovat procházení datových tabulek po třídění, tisky proměnných, které neprošly kontrolou konzistence, grafické prozkoumání distribuce, rozdělení četností a křížové tabulky a souhrnné statistiky. Jakmile budou chyby identifikovány, přejdeme k předchozím fázím toku dat, abychom zjistili, zda je hodnota konzistentně stejná. Pokud se ve fázi zadávání dat nenajde žádná chyba, zeptáme se tazatele, co se mohlo stát. Pokud to bude možné, kontaktujeme dotazovaného pro opakované měření.

Přesnost předchozího HPV testu hlášeného ženou bude zkřížena s informacemi z laboratorní databáze (SITAM). Ženy, které uvedly, že nemají předchozí HPV test, ale mají test v databázi SITAM, budou ze studie vyloučeny.

Databáze projektu bude také spárována s databází PHC. Za tímto účelem budou z databází PHCS importovány záznamy žen ve věku 30 let a starších s bydlištěm v oblastech zahrnutých do studie, včetně jména, DNI a základních sociodemografických údajů ženy.

Plánujte chybějící data

Údaje jsou vyčerpávající a úplné pro všechny vzorky přicházející do laboratoře HPV. Protože výsledky definujeme jako počet testů efektivně zaznamenaných v laboratorní databázi (SITAM)/počet žen ve větvi studie, neočekáváme, že bychom v hlavním výsledku měli chybějící data.

Databáze SITAM je méně úplná, pokud jde o následné diagnostické postupy: kolposkopie a biopsie. V případech, kdy HPV+ ženy mají chybějící data pro výsledky kolposkopie a/nebo biopsie, projektový tým kontaktuje navigátory z Provinčního programu prevence rakoviny děložního čípku. Obvyklou úlohou navigátorů v provinciálním programu je kontaktovat ženy s abnormálními výsledky, které měly problémy s dokončením diagnostických/léčebných procedur, a poskytnout jim podporu, aby mohly proces dokončit. Mohou také kontaktovat zdravotníky, aby si ověřili informace hlášené ženami: například v případech, kdy ženy uvedly, že byly léčeny, ale v SITAM nejsou registrovány žádné údaje. V takovém případě kontaktují zdravotníka, aby ověřil poskytnutou léčbu a její výsledky. Informace shromážděné navigátory se zadávají do SITAM ve specifickém modulu, který bude sloužit také k doplnění dat pro chybějící případy.

6. Analýza dat:

Analýza dat bude provedena pomocí specifických komerčních softwarů (STATA 10.0 nebo SAS).

6.1 Přijatelnost autotestu:

Přijatelnost je definována jako počet žen akceptujících autotest oproti počtu žen, kterým byla nabídnuta možnost mezi autotestem a konvenčním vzorkem (podíl žen akceptujících autotest). Přestože všechny CHW obdrží stejné pokyny a materiály, lze očekávat, že budou existovat rozdíly ve způsobu nabízení autotestu, ať už proto, že jsou více přesvědčeni o relativních výhodách, nebo kvůli jejich pohlaví atd. . Přijatelnost v této populaci bude odhadnuta jako průměr přijatelností vypočítaný CHW za účelem kontroly dopadu CHW na přijatelnost a dosažení vhodného odhadu rozptylu. Kromě toho bude studována variabilita přijatelnosti zavedená CHW a budou porovnány výsledky získané u CHW mužů a žen, stejně jako výsledky získané CHW ve venkovských a městských oblastech.

6.2 Účinnost autotestu pro zvýšení účasti žen na screeningu a diagnostice:

Bude provedeno srovnání procenta žen, které provedly HPV test v autotestové skupině a konvenční výběrové skupině. Pro každou CHW budou zvažovány tři různé indikátory pokrytí. Ty budou definovány jako počet žen prověřených v rámci terénní práce týkající se:

1. Počet žen oslovených CHW, které přijaly účast ve studii.
2. Počet způsobilých žen pro danou CHW (bez ohledu na to, zda je CHW dokázala kontaktovat nebo ne).

U každé CHW budeme měřit adherenci k indikaci následné diagnózy a také počet žen s indikací kolposkopie, které podstoupily kolposkopii v období sledování, nad celkovým počtem žen s indikací kolposkopie.

Účinek strategie (nabízející možnost autotestu proti propagaci konvenčního vzorku) bude odhadnut pro každé z opatření pokrytí pomocí testu rozdílu průměrů nebo neparametrického testu pro nezávislé vzorky.

6.3 Míra detekce CIN 2+:

Účinnost HPV Self-testu proti screeningové cytologii k detekci CIN2+ bude odhadnuta jako rozdíl v rychlostech detekce a jako poměr rychlostí detekce. Budou poskytnuty konkrétní odhady a také intervaly spolehlivosti pro měření účinnosti a podle potřeby budou provedeny přesné nebo asymptotické testy na základě počtu detekovaných CIN2+.

Kromě toho bude provedeno srovnání míry detekce CIN2+ ve skupině žen, které provedly autotest, s celkovým počtem žen v provincii Jujuy, které byly testovány na HPV (konvenční výběrová strategie + triage Pap test) do prosince 2012. Síla srovnání pro pozorovaný rozdíl bude informována při nahlášení výsledků.