스크리닝 활용도를 높이기 위한 인유두종 바이러스(HPV) 자가 테스트 평가 (EMA)

문제 설명 및 연구 근거

고위험군 여성에 대한 높은 검진 범위는 조직화된 자궁경부암(CC) 예방 프로그램의 필수 요소입니다. 그러나 대부분의 경우 질병의 발생률과 사망률에 효과적으로 영향을 미칠 만큼 높은 보장 수준을 달성하지 못한 개발도상국에서 시행되는 프로그램의 경우 높은 수준의 보장 범위에 도달하는 것이 어려운 일입니다1,2.

아르헨티나에서는 가난한 여성의 40%가 선별 프로그램에 참여한 적이 없는 것으로 추정됩니다3. 자궁경부암이 주로 진단되는 것은 검진 빈도가 낮은 여성인 것으로 나타났습니다4. 우리나라의 커버리지 맵은 자궁경부암 사망률 맵과 역의 대응 관계를 보여줍니다. 사망률이 가장 높은 북서부 및 북동부 지역에 거주하는 여성은 과소 사용자를 선별할 가능성이 가장 높습니다.

CC 예방에 대한 정보 부족, 지원 네트워크 부족, 성 및 신체와 관련된 수치심, 암에 대한 두려움은 여성이 자신의 건강 관리에 대해 정보에 입각한 의사 결정 과정을 방해하는 요인입니다. 차례로, 여성의 자율성은 종종 의료 전문가와 사용자 사이에 지식과 권력의 비대칭성이 존재하는 하향식 및 의료화 시스템에 대응하는 의료 시스템의 특성에 의해 결정됩니다.

발암성 HPV(Human Papilloma Virus)와 CC 사이의 인과관계가 발견된 이후, 새로운 선별 HPV 검출 기반 도구가 개발되었습니다. 하이브리드 포획 HPV 검사(HC2)는 여성의 자궁경부에서 13가지 높은 발암 위험 유형의 DNA 존재를 감지합니다. HPV 검사는 전암성 병변의 발견과 자궁경부암 사망률 감소에 매우 효과적임이 입증되었습니다5.

Jujuy 지방에서는 2011년부터 모든 공중 보건 센터에서 HC2를 사용할 수 있으며, 이는 고급 병변 및 암 탐지의 효율성을 개선하고 사망률을 낮추는 것을 목표로 합니다.

HPV 테스트를 도입하는 프로그램의 과제 중 하나는 선별 검사 범위 지표를 지속적으로 개선하는 것입니다. 이 새로운 기술은 HPV 테스트가 집에서 할 수 있는 자가 테스트를 허용한다는 사실을 고려할 때 스크리닝 액세스 장벽을 줄일 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. 자가 테스트를 통해 여성은 해당 목적에 사용되는 브러시로 질 샘플을 수집합니다.

세계 여러 나라와 라틴 아메리카에서 수행된 연구에 따르면 HPV 자가 테스트 수용도가 높은 것으로 나타났습니다6. 질 자가 테스트를 통해 지리적 접근성 및 의료 전문가가 샘플을 채취하는 수치심과 같은 선별 검사와 관련된 일부 장벽을 극복할 수 있습니다. 즉 자가진단은 검진 범위를 확대해 여성의 자궁경부암 예방 관리에 대한 자율성을 높일 수 있는 잠재력이 크다.

HC2 HPV 검사는 발암 위험이 높은 13가지 DNA 유형(16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68)의 존재를 검출하는 분자 생물학 기술입니다. 자궁경부 세포. 정확도가 높고 재현성이 높으며 예상 민감도가 90% 이상으로 세포학보다 훨씬 높습니다. 라틴 아메리카와 세계의 여러 연구에서 HPV 테스트가 세포학에 대해 더 높은 민감도를 보이는 것으로 나타났습니다7,8,9,10,11,12,13,14.

동시에 HC2 HPV 검사는 자궁경부암 발생률과 사망률을 감소시키는 효과가 과학적으로 입증된 유일한 검사입니다. 인도15에서 수행된 한 연구에서는 HC2로 스크리닝한 그룹에 비해 세포학 또는 아세트산 육안 검사(VIA)로 스크리닝한 그룹 내에서 발생률과 사망률이 상당히 높다고 결론지었습니다. HC2 검사 스크리닝은 사망률을 거의 50% 감소시킬 수 있었습니다.

자가 테스트에 관해서는 다양한 연구에서 자궁경부암 전구 병변(CIN2+) 검출을 위한 세포학에 대한 높은 민감도가 관찰되었습니다11,16.

CIN2+ 검출률(조직학적으로 확인된 진단)도 세포학에 비해 HPV 검사의 상대적 이점을 보여줍니다. 다른 연구에서는 CIN2+의 검출이 세포학에 대한 자가 테스트의 경우에 더 높다는 것을 발견했습니다17,18. 한편, 멕시코에서 수행된 연구에서는 CIN2+ 병변 자가 검사 검출률이 세포학(상대 민감도)보다 3.4배 더 높은 것으로 나타났습니다19.

연구 설정

Jujuy 지방은 2011년에 HPV 검사를 기본 검사로 도입한 사실 때문에 이 연구를 개발하기 위해 선정되었습니다. 후후이 지방은 높은 사망률(2008-2011년 기간 동안 11.8 x 100,000명의 여성)을 가지고 있으며 자궁경부암 예방을 위한 국가 프로그램에서 우선 순위로 설정된 지방 중 하나입니다. PHC(Primary Health Care System)는 한 학기에 한 번 약 110,000 가구를 방문하는 약 700 CHW를 통합합니다. 방문할 때마다 CHW는 가정의 성인과 접촉하고 자궁경부암 검진 홍보를 포함한 건강 관련 업무를 수행합니다. CHW의 성과는 매년 평가되며 양호 또는 보통으로 분류됩니다.

연구의 목표

클러스터 무작위 시험이 수행됩니다. 여기에는 총 150-200명의 지역사회 보건 종사자(CHW)와 6,000명의 여성이 포함될 것입니다.

이 연구의 목적은 다음과 같습니다.

1. 검진 프로그램에 여성의 참여를 늘리기 위한 자가 검사 유효성 평가,
2. 여성의 자가 테스트 수용 가능성을 평가합니다.
3. 1차 스크리닝에서 세포학에 대한 CIN2+ 병변 검출을 위한 HPV 자가 테스트 효과를 평가하기 위해.

모집단 클러스터별로 무작위 연구

후후이 주 1차 의료 시스템(PHCS)의 총 150-200명의 CHW가 자가 테스트 그룹(ST)과 기존 샘플 그룹(CS)의 두 그룹으로 무작위 배정됩니다.

1. ST 그룹: CHW는 해당 지역의 자격 있는 여성을 초대하여 가장 가까운 의료 센터에서 자가 테스트를 수행하거나 의료 전문가가 기존 샘플을 채취하는 것 중에서 선택하도록 합니다.
2. CS 그룹: CHW는 해당 지역의 적격 여성을 초대하여 가장 가까운 의료 센터에서 의료 전문가가 기존 샘플을 채취하도록 합니다.

1) 각 그룹에서 수행할 절차:

1.1) 활성 검색

• 자체 테스트 그룹:

CHW가 건강 회진 중에 가정 방문을 하는 동안, 선택된 CHW는 자신이 담당하는 모든 가정을 방문하고 자격이 있는 여성을 연구에 참여하도록 초대하여 관련 목표 및 활동에 대한 필요한 정보를 제공합니다. 연구에 참여할 의향이 있는 적격 여성은 정보에 입각한 동의서에 서명하도록 초대됩니다. 다음으로 자가 테스트를 수행하거나 의료 전문가가 샘플을 채취하기 위해 의료 센터를 방문할 가능성이 제공됩니다. 자가 테스트에 동의하는 여성에게는 필요한 경우 테스트를 수행할 시간이 더 있을 수 있는 옵션이 제공되며 CHW는 수집 튜브를 픽업하기 위해 나중에 돌아올 것입니다. CHW는 해당 목적을 위해 설계된 커뮤니케이션 자료를 기반으로 절차를 설명합니다. 건강 관리 센터에서 검사를 받기로 결정한 여성은 이용 가능한 시간표에 대한 정보를 받게 됩니다. CHW는 자가 채취한 샘플을 의료 센터로 가져오고 그곳에서 일반적인 절차 및 배송 일정에 따라 모든 수집 튜브를 비축하여 지방 HPV 실험실로 보낼 것입니다.

CHW는 가구 및 그 구성원의 사회 인구 통계 및 건강 데이터를 수집하기 위해 CHW가 사용하는 표준 PHC 양식인 F883 템플릿을 업데이트합니다. 그 외에도 CHW는 특정 설문지를 사용하여 포함/제외 기준, 자체 테스트 허용 가능성 및 자체 테스트 수행/비 수행 이유에 대한 기본 정보를 수집합니다.

• 기존 샘플 그룹:

CHW가 건강 회진 중에 가정 방문을 하는 동안, 선택된 CHW는 자신이 담당하는 모든 가정을 방문하고 적격한 여성을 연구에 초대하여 관련 목표 및 활동에 대한 필요한 정보를 제공합니다. 연구에 참여할 의향이 있는 적격 여성은 정보에 입각한 동의서에 서명하도록 초대됩니다. 다음으로, 그들은 자궁경부 검사를 홍보하는 교육 강연을 듣게 될 것입니다. 건강 관리 센터에서 HPV 검사에 대한 정보와 질병 예방에 대한 교육 자료가 제공됩니다.

CHW는 가구 및 그 구성원의 사회 인구 통계 및 건강 데이터를 수집하기 위해 CHW가 사용하는 표준 PHC 양식인 F883 템플릿을 업데이트합니다. 그 외에도 CHW는 특정 설문지를 사용하여 포함/제외 기준에 대한 기본 정보를 수집합니다.

이 그룹의 여성들은 기존 검사를 위해 보건소를 방문하면 주정부 프로토콜 및 규정 프레임워크에 따라 HPV 및 Pap 검사를 동시에 받게 됩니다. 샘플은 표준 지방 메커니즘에 따라 세포학 및 HPV 실험실에서 읽을 수 있도록 보내질 것입니다.

1.2) 결과 전달, 후속 조치 및 치료:

• 자체 테스트 그룹:

HPV 양성 판정을 받은 여성은 결과를 알리기 위해 CHW의 방문을 받게 됩니다. 그들은 가장 가까운 의료 센터에서 진단 연구(질확대경/생검)를 받도록 초대될 것입니다. CHW는 시간표, 전문가 및 건강 관리 센터의 가용성에 대해 브리핑합니다.

의심스러운 질확대경 이미지가 있는 여성은 지방 병리학 해부학 연구소에서 판독하기 위해 표적 질확대경 지시 생검을 받게 됩니다.

조직학적으로 확인된 전암성 병변이 있는 여성은 HPV 검사 통합의 틀 내에서 자궁경부암 예방을 위한 여성의 선별, 추적 및 치료에 대한 권장 사항에 따라 수립된 프로토콜에 따라 후속 조치 및 치료를 받게 됩니다. .

Pap 검사, 질확대경 검사, 생검 및 치료에 대한 데이터는 자궁경부암 예방을 위한 지방 프로그램 규정에 따라 SITAM(선별 정보 시스템)에 등록됩니다.

• 기존 샘플 그룹:

HPV 양성 판정을 받고 비정상 Pap 테스트를 받은 여성은 CHW가 방문하여 결과를 알리고 가장 가까운 의료 센터에서 질확대경 검사를 받도록 초대합니다. CHW는 시간표, 전문가 및 건강 관리 센터의 가용성에 대해 브리핑합니다.

HPV 검사에서 양성 반응을 보였지만 자궁경부 세포진 검사에서 정상인 여성은 자궁경부암 예방을 위한 주정부 프로그램에서 정한 일반적인 절차에 따라 결과를 받게 됩니다.

의심스러운 질확대경 이미지가 있는 여성은 지방 병리학 해부학 연구소에서 판독하기 위해 표적 질확대경 지시 생검을 받게 됩니다.

조직학적으로 확인된 전암성 병변이 있는 여성은 HPV 검사 통합의 틀 내에서 자궁경부암의 선별, 추적 및 예방을 위한 권장 사항에 명시된 프로토콜에 따라 후속 조치 및 치료를 받아야 합니다.

Pap 검사, 질 확대경 검사, 생검 및 치료에 대한 데이터는 자궁경부암 예방을 위한 주정부 프로그램 규정에 따라 SITAM에 등록됩니다.

2. CHW 교육:

참여하는 모든 CHW에게 연구에 대한 정보를 제공하고 특별 교육을 제공합니다. 교육 세션 동안 학습 목표, 수행할 주요 활동 및 각자가 수행해야 하는 특정 작업에 대해 설명합니다.

3. 커뮤니케이션 자료의 제작:

연구에 참여하는 CHW를 위해 유익한 자료가 준비되고 연구의 주요 목표가 설명되며 가정 방문 중에 따라야 할 단계에 대한 지침이 제공됩니다.

마찬가지로 자가 테스트 지침이 포함된 특별 전단지가 준비되어 해당 옵션이 제공되는 여성들에게 전달될 것입니다.

또한 접촉한 모든 여성에게는 자궁경부암 예방 및 HPV 검사에 대한 일반 리플릿을, 자가진단을 한 여성에게는 HPV 검사 결과의 의미를 담은 리플릿을 제공한다.

4. 샘플 선택 및 크기

1. 커버리지 연구를 위해 제안된 샘플 크기

   연구에 참여하는 CHW를 선택하기 위해 Jujuy 지방의 모든 CHW 목록을 작성합니다(N = 678). 그런 다음 성별 및 의료 센터 유형(도시 또는 농촌)으로 분류됩니다. 2011년 동안 PHC 시스템에 의해 정기적인 성과로 평가된 CHW는 연구에서 제외됩니다.

   150-200 CHW는 성별 및 의료 센터 유형으로 정의된 4개 계층의 크기에 비례하는 샘플에서 무작위로 선택됩니다. 모든 계층에서 선택된 CHW는 각 연구 그룹에 무작위로 할당됩니다(자체 테스트 그룹의 경우 절반, 기존 샘플 그룹의 경우 절반).

   CHW가 라운드의 두 번의 방문에서 평균 40명의 여성(최소 대상 여성 20명)을 등록한다고 가정하면 모든 연구 그룹에 등록된 전체 여성 수는 약 75 x 40 = 3.000(숫자 CHW의 수 x CHW당 여성 수) 총 6,000명의 여성이 연구에 참여했습니다. 클래스 내 상관 계수(CIC)가 0.05, 0.075 또는 0.10이라고 가정하고 5% 유의 수준 검정에 대한 첫 번째 범위 지표에서 10% 변화(50%에서 60%로)를 감지하는 검정력은 0.999입니다. , 각각 0.97 및 0.93.

2. 자체 테스트 허용 가능성 추정치

   수용 가능성은 자가 테스트 또는 기존 샘플 옵션을 제공받은 여성의 수에 대한 자가 테스트 수행을 수락한 여성의 비율로 정의됩니다. 이전 섹션에서 설명한 시나리오에서 모집단 내 수용 가능성에 대한 95% 신뢰 구간의 예상 절반 길이는 CIC 0.05, 0.075 및 0.1에 대해 각각 3.1%, 3.5% 및 4.0%입니다.

   이러한 값은 신뢰 구간의 길이와 관련하여 최악의 상황을 고려한 것이며, 이는 허용 가능성을 50%로 가정하는 데서 비롯됩니다.

3. 1차 스크리닝 방법으로서 HPV 자가 검사 대 세포학의 CIN2+ 검출률 비교를 위한 샘플 크기

자궁경부암 예방을 위한 지방 프로그램의 틀 내에서 2011년 진단된 조직학적으로 확인된 CIN2+ 병변의 검출률을 HPV 자가 검사 검출률(상대 민감도)에 대해 1차 선별 방법으로 세포학을 기반으로 비교할 것입니다. 이 분석에는 2011년에 지방 선별 프로그램의 틀 내에서 세포진 검사를 받은 약 20,000명의 30세 이상의 여성과 현재 연구 프로젝트의 프레임워크.

Jujuy 지방의 2011년 세포학 검출율은 약 0.8%입니다. HPV 자가진단으로 도달해야 하는 검출률이 1.4%, 1.6%, 1.8% 또는 2.0%라고 가정할 경우 CIN2+ 탐지율은 각각 0.895, 0.977, 0.966 및 0.999인 것으로 밝혀졌습니다. 전력 계산은 CHW가 CIN2+ 탐지율에 미치는 영향이 없다고 가정하여 수행되었습니다.

5. 데이터베이스:

연구를 위해 특별히 구축된 데이터베이스가 사용됩니다. 무작위 배정 그룹에 대한 데이터, 연구 참여에 대한 동의, 기본 사회 인구학적 데이터, 자가 테스트 실현(해당 그룹 내) 및 해당되는 경우 자가 테스트를 수행하거나 수행하지 않는 이유가 포함됩니다. 마지막으로 SITAM에서 데이터를 가져오고 DNI(고유 식별 번호)를 기반으로 데이터를 연결하여 HPV 테스트 구현이 업로드됩니다.

데이터 입력은 범위 및 항목 간 일관성 검사를 포함하는 특정 소프트웨어를 통해 수행됩니다. 예상 범위를 벗어나는 항목은 허용되지 않습니다. 데이터 입력은 3번의 데이터 입력으로 이루어지며 품질 관리를 위해 설문지의 20%를 재입력합니다. 데이터는 통계 패키지(Stata)를 사용한 분석과 호환되는 파일(TXT, DBF, SQL)에 저장됩니다.

데이터 정리 프로세스는 계획된 방식으로 오류를 적극적으로 검색합니다. 데이터 스크리닝에는 이상치(비일관성 포함), 분포의 이상한 패턴 및 예상치 못한 분석 결과의 네 가지 유형의 이상한 검색이 포함됩니다. 스크리닝 방법에는 정렬 후 데이터 테이블 탐색, 일관성 검사를 통과하지 못한 변수 출력, 분포의 그래픽 탐색, 빈도 분포 및 교차표 및 요약 통계가 포함됩니다. 오류가 식별되면 데이터 흐름의 이전 단계로 이동하여 값이 일관되게 동일한지 확인합니다. 데이터 입력 단계에서 오류가 발견되지 않으면 면접관에게 무슨 일이 있었는지 질문합니다. 가능하면 반복 측정을 위해 인터뷰 대상자에게 연락을 드릴 것입니다.

여성이 보고한 이전 HPV 검사의 정확도는 실험실 데이터베이스(SITAM)의 정보와 교차됩니다. 이전에 HPV 검사를 받은 적이 없다고 보고했지만 SITAM 데이터베이스에 검사가 있는 여성은 연구에서 제외됩니다.

프로젝트 데이터베이스는 PHC 데이터베이스와도 일치합니다. 이를 위해 연구에 포함된 지역에 거주하는 30세 이상 여성의 이름, DNI 및 기본 사회 인구 통계 데이터를 포함하여 PHCS 데이터베이스에서 가져올 것입니다.

누락된 데이터에 대한 계획

HPV 실험실에 도착하는 모든 샘플에 대한 데이터는 철저하고 완전합니다. 우리는 결과를 실험실 데이터베이스(SITAM)에 효과적으로 기록된 테스트 수/연구 부문의 여성 수로 정의하기 때문에 주요 결과에서 누락된 데이터가 있을 것으로 예상하지 않습니다.

SITAM 데이터베이스는 후속 진단 절차인 질확대경 및 생검과 관련하여 덜 완전합니다. HPV+ 여성이 질확대경 검사 및/또는 생검 결과에 대한 데이터가 누락된 경우 프로젝트 팀은 자궁경부암 예방을 위한 주정부 프로그램의 내비게이터에게 연락합니다. 지방 프로그램에서 일반적인 내비게이터의 역할은 진단/치료 절차를 완료하기 위해 문제가 있는 비정상적인 결과를 가진 여성에게 연락하여 프로세스를 완료할 수 있도록 지원하는 것입니다. 또한 의료 전문가에게 연락하여 여성이 보고한 정보를 확인할 수 있습니다. 예를 들어 여성이 치료를 받았다고 보고했지만 SITAM에 등록된 데이터가 없는 경우입니다. 이 경우 의료 전문가에게 연락하여 제공된 치료 및 그 결과를 확인합니다. 네비게이터가 수집한 정보는 누락 사례에 대한 데이터를 완성하는 데 사용되는 특정 모듈의 SITAM에 입력됩니다.

6. 데이터 분석:

데이터 분석은 특정 상용 소프트웨어(STATA 10.0 또는 SAS)를 통해 수행됩니다.

6.1 자체 테스트 허용 가능성:

수용도는 자가 검사와 기존 표본 사이에서 선택권이 제공된 여성 수에 대한 자가 검사를 수락한 여성의 수로 정의됩니다(자가 검사를 수락한 여성의 비율). 모든 CHW가 동일한 지침과 자료를 받게 되지만 상대적 이점이나 성별 조건 등에 대해 더 확신하기 때문에 자가 테스트가 제공되는 방식에는 차이가 있을 것으로 예상됩니다. . 이 모집단의 수용도는 CHW가 수용도에 미치는 영향을 제어하고 적절한 분산 추정값에 도달하기 위해 CHW가 계산한 수용도의 평균으로 추정됩니다. 게다가 수용성에 대한 CHW에 의해 도입된 가변성을 연구하고 남성과 여성 CHW가 얻은 결과는 물론 시골과 도시 지역의 CHW가 얻은 결과를 비교할 것입니다.

6.2 선별 및 진단에 여성의 참여를 향상시키기 위한 자가 검사 효과:

자가 테스트 그룹과 기존 샘플 그룹에서 HPV 테스트를 수행한 여성의 비율을 비교합니다. 모든 CHW에 대해 세 가지 다른 보장 지표가 고려됩니다. 이들은 다음과 관련하여 현장 작업 내에서 선별된 여성의 수로 정의됩니다.

1. 연구 참여를 수락한 CHW에 도달한 여성의 수.
2. 해당 CHW에 적합한 여성의 수(CHW가 연락할 수 있었는지 여부에 관계 없음).

모든 CHW에 대해 우리는 질확대경 적응증이 있는 여성의 전체 수에 대해 추적 기간 내에 질확대경 검사를 받은 질확대경 적응증이 있는 여성의 수뿐만 아니라 추적 진단 지시에 대한 순응도를 측정할 것입니다.

전략의 효과(기존 샘플 홍보에 대한 자체 테스트 옵션 제공)는 독립 샘플에 대한 평균 차이 테스트 또는 비모수 테스트를 사용하여 각 적용 범위 측정에 대해 추정됩니다.

6.3 CIN 2+ 감지율:

CIN2+를 검출하기 위한 선별 세포학에 대한 HPV 자가 테스트의 유효성은 검출률 차이와 검출률 비율로 추정됩니다. 유효성 측정과 정확한 또는 점근적 테스트에 대한 신뢰 구간뿐만 아니라 특정 추정치가 감지된 CIN2+의 수에 따라 적절하게 수행될 것입니다.

또한, HPV 검사를 받은 후후이 지방의 총 여성 수에 대한 자가 검사를 한 여성 그룹의 CIN2+ 검출률을 비교할 예정입니다(기존의 표본 전략 + 자궁 경부 세포진 검사). 2012년 12월. 관찰된 차이에 대한 비교의 힘은 결과 보고 시 알려드립니다.